妊娠期药物代谢个体差异与药物基因组学研究进展

李 娜，张明珠，陈庆年，花慧莲*

0 引言

妊娠期女性的特殊生理状态使药物治疗反应性的个体差异更为显著。另外，与药物吸收、分布、代谢和排泄有关的功能蛋白或药物靶点蛋白等的编码基因变异对药物治疗的效果和安全性也可产生影响。药物基因组学通过研究个体的遗传变异对药物反应性的影响，促进临床个体化给药及精准药物治疗的发展。考虑到针对妊娠期人群开展的药物基因组学研究对于特殊人群个体化精准治疗的重要意义，本文主要介绍妊娠期女性的药物代谢个体差异及妊娠期药物基因组学的研究进展及其临床意义。

1 妊娠期药代动力学特点

妊娠期是女性生理状态发生重大变化的时期，药物的吸收、分布、代谢及排泄等体内过程具有很大的特殊性。

1.1 吸收 妊娠期间，孕激素持续增高，可使胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠道运动减慢，药物滞留胃肠道时间变长，吸收变慢。

1.2 分布 妊娠期循环血容量不断增加，到妊娠晚期增加25%～50%[1]，导致水溶性药物表观分布容积(Volume of distribution，Vd)增加；孕妇体液及脂肪的增加导致脂溶性药物Vd增加。此外，孕妇血浆白蛋白浓度的降低使药物的结合率下降，导致游离血药浓度增加。因此，应注意高蛋白结合率的药物。

1.3 排泄 妊娠期间，孕妇心输出量增加会导致肾血流量增加；肾小管滤过率在妊娠早期迅速增加并在晚期达到峰值，维持至妊娠36周，随后开始下降，于产后1个月恢复至孕前水平[2]。因此，妊娠期对于经肾排泄的药物的清除率产生影响。

1.4 代谢 代谢过程有关酶系的编码基因多态性是目前药物基因组学的研究热点。生理方面，妊娠期女性体内雌、孕激素水平的波动通过影响代谢酶活性和功能，导致机体对药物的代谢发生不同程度的变化。肝脏的细胞色素P450 (Cytochrome P450，CYP)酶系对药物的化学修饰和葡萄糖醛酸化是药物的主要代谢途径，并且不同代谢酶的活性在妊娠期间是动态变化的[3]。研究表明，当孕激素水平明显升高时，肝脏的细胞色素P450酶系的活性增强，可使药物的代谢速度加快[3]。此外，孕期雌激素水平的变化对药物代谢的影响也不容忽视，例如：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(Uridine diphosphate-glucuronosyltransferase,UGT)1A4介导的葡萄糖醛酸化是拉莫三嗪代谢的主要途径，雌激素是UGT1A4的诱导剂，妊娠期的高雌激素水平会降低拉莫三嗪血药浓度[4-5]。有研究表明，使用含雌激素避孕药的女性也会出现与妊娠期高雌激素状态类似的拉莫三嗪体内过程变化[6-7]。孕酮是代谢酶UGT1A1的诱导剂，妊娠期孕酮水平的变化，也会通过类似机制影响UGT1A1对底物拉贝洛尔的代谢[8]。

肝脏的药物代谢酶中CYP3A4的含量丰富、作用广泛，临床使用的已上市药物中超过50%的药物由CYP3A4代谢[9]。以妊娠期高血压患者为对象的硝苯地平体内药动学研究也证实了妊娠期间CYP3A4代谢活性增加，硝苯地平清除加快[10]。CYP2D6是另一种较为常见的肝脏代谢酶，参与约25%的已上市药物的代谢，其中许多药物在妊娠期较为常用[11-12]。CYP2D6代谢活性受妊娠影响较为显著，其活性在妊娠中期开始增强，并持续上升到妊娠晚期[13-14]。有研究发现，CYP2D6基因多态性可以使妊娠对肝药酶代谢活性的影响发生变化，CYP2D6强代谢型的妊娠期女性，CYP2D6对底物药物的代谢活性显著增加，而弱代谢型的女性，CYP2D6对底物的活性较低[15]。

研究发现，CYP1A2和CYP2C19在妊娠期活性降低，其中CYP1A2是精神类药物、平喘药物以及咖啡因的重要代谢酶[14,16-17]。与未怀孕或产后状态相比，妊娠晚期的女性对咖啡因的代谢清除能力降低了65%[18]。妊娠期的生理变化显著抑制CYP2C19的代谢活性，进而影响CYP2C19的重要底物(如奥美拉唑等质子泵抑制剂)的消除[17]。

CYP450酶系的编码基因中存在着大量的遗传变异，这是影响药物反应性的个体差异的重要因素，并可能导致药物相关不良事件。药物基因组学的研究成果结合现代基因检测技术使得CYP450酶系变异的影响具有一定的可预测性。根据妊娠患者的特点，开展药物基因组信息调研和检测，并将基因检测结果应用于治疗方案制定、调整、监护等临床实践是个体化给药的重要目标。

2 妊娠期药物使用情况

妊娠期用药率高达96.65%[19]，不同时期的用药特点也各不相同，其中以孕中期药物使用数量及使用率最高。随着孕周增加，为适应胎儿的生长发育，妊娠期母体发生变化，如妊娠早期出现抑郁、失眠、消化系统症状，孕中期始发妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、缺铁性贫血等[20-21]，妊娠中、晚期使用药物相似[22]。

一项系统评价显示，妊娠期各类药物使用比例由高到低的排名为：血液及造血系统药物、消化和代谢系统药物、抗感染药物、泌尿生殖系统及性激素、皮肤病药物、神经系统药物、除性激素和胰岛素外的全身激素制剂、呼吸系统药物和心血管系统药物[22]。妊娠不同时期，消化和代谢系统药物使用率均在前3位，且均有中成药使用[22-23]。

3 妊娠期使用药物危险分级情况

1979年美国食品药品监督管理局 (FDA) 根据药物对胎儿的危害将其分为5个级别。A 级：药物的临床数据未显示对胎儿有危害；B级：药物对动物胎仔没有危害，或对动物胎仔有而对人类胎儿没有发现影响；C级：药物对胎儿有不良影响，应谨慎使用；D级：药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有危害，应权衡利弊；X级：孕妇禁用的药物[24]。这一分级标准目前仍被我国广泛参考。

妊娠期使用A、B类药物较为安全，约有60%的孕妇孕期使用了A、B类药物，说明妊娠前3个月，医生仍会尽量选用临床验证多年无致畸作用的A、B类药物[25]。近65%～70%的药物处于指导意义不明的C类[24]，31%的孕妇妊娠期间使用过C类药物[22]，而C类药物可能是A、B、D、X类中的任何一种[26]，D类药物占4.56%，X级药物占3.25%[22]。所以，虽然多数妊娠期用药是安全的，但由于有些药物无可替代，或不能突然停止服用等原因，妊娠期妇女对于C、D、X类药物需求仍较大。对于这些风险高的药物，更应多加关注，从而提高用药安全。如降压药依那普利、阿替洛尔等，抗抑郁药物去甲替林、阿米替林等。

4 妊娠期常用药物的药物基因组学研究

4.1 止吐药 消化和代谢系统药物妊娠各期使用率均在50%以上[26]，因孕期易出现呕吐、恶心等反应，所以妊娠早期止吐药使用比例较高。昂丹司琼是高选择性5-HT3受体阻断剂，通过阻断中枢神经系统化学感受区和上消化道传入迷走神经上的5-HT3受体，达到中枢和外周的双重止吐作用[27]。昂丹司琼通常由CYP3A4、CYP1A2和CYP2D6代谢消除，临床实践中可用于妊娠剧吐。有研究表明，昂丹司琼对于CYP2D6强代谢型的妊娠妇女疗效降低，建议对于CYP2D6强代谢型的妊娠妇女换用其他类型药物[27-28]。也有研究得出了不同的结论，昂丹司琼的药代动力学参数在CYP2D6不同代谢型的患者之间没有差异，原因在于CYP2D6在昂丹司琼的代谢中只起次要作用[29]。

甲氧氯普胺为多巴胺受体拮抗药，可以阻断中枢神经系统化学受体触发带的多巴胺2型受体，发挥中枢止吐作用，甲氧氯普胺也可用于妊娠剧吐。甲氧氯普胺作为CYP2D6的底物，有研究表明，CYP2D6弱代谢的妊娠女性，甲氧氯普胺的清除速度较慢，发生药物不良反应的风险增加[30]。

4.2 降压药 高血压是妊娠中晚期较为常见的疾病，心血管系统用药在孕中晚期使用率约为3%～6%[23]，原因可能是妊娠晚期血压升高，心脏负荷增加，使用量增加。美托洛尔是一种常用的降压药，主要由CYP2D6代谢消除。CYP2D6代谢活性受妊娠影响较为显著，其活性在妊娠中期开始增强，并持续上升到妊娠晚期[13-14]。妊娠期间CYP2D6对美托洛尔清除率增加，美托洛尔浓度降低，使妊娠期高血压患者的降压疗效不佳[31]。药物基因组学研究发现，CYP2D6强代谢型的患者美托洛尔浓度和疗效降低较为显著，而CYP2D6弱代谢型患者的美托洛尔浓度较高，降低了药物对心脏的选择性并增加毒副作用的发生[29]。CYP2D6基因可能与拉贝洛尔治疗子痫早期发作的疗效有关[32]。妊娠期间CYP2D6导致拉贝洛尔代谢障碍，无法转化为活性形式，也会影响降压效果[33]。可乐定和普萘洛尔也由CYP2D6代谢，在妊娠期间其血药浓度和疗效也呈现出显著的个体差异[31,34]。

4.3 抗抑郁药 我国大约7%～20%的妊娠期妇女会发生抑郁[34]，大多数抗抑郁药物妊娠分级为C级及以下。神经系统药物妊娠期间使用率为0.05%，这可能与妊娠早期孕妇无法适应生理变化导致抑郁和失眠有关。O′Leary等[35]研究了妊娠女性服用帕罗西汀后血药浓度水平与CYP2D6基因型的关系，发现随着妊娠阶段的推移，CYP2D6强代谢型患者帕罗西汀的浓度逐渐降低，CYP2D6中间代谢型或弱代谢型患者的帕罗西汀浓度逐渐增加，并且PK/PD方面表现为低浓度的帕罗西汀与更频繁的抑郁症状发作相关。因此，在妊娠期间根据个体的基因型进行个体化治疗方案设计是必要的。氟西汀通过N-去甲基化代谢为诺氟西汀，诺氟西汀也具有药理活性[36-37]。治疗剂量的氟西汀在妊娠期间也表现出CYP2D6依赖性的血药浓度变化，每天服用20～40 mg氟西汀的女性在妊娠后氟西汀和诺氟西汀的浓度均下降，抑郁症状复发频率增加[36]。

西酞普兰主要由CYP2C19代谢，研究表明，CYP2C19中间代谢型或弱代谢型的药物清除率降低，建议临床实践中应降低起始治疗剂量为50%[38]。阿米替林是一种三环类抗抑郁药，由CYP2C19代谢为活性代谢产物去甲替林，CYP2C19的活性可能影响临床疗效和耐受性。CYP2C19强代谢型的妊娠期女性，阿米替林治疗效应减弱，应考虑其他替代药物[38]。对于CYP2C19弱代谢型的妊娠期女性，建议临床实践中应考虑换用其他药物替代阿米替林，或考虑减少起始剂量为50%并监测药物浓度[39]。此外，氯丙嗪、多塞平、丙咪嗪和三苯丙胺在内的其他三环类抗抑郁药物也需要考虑到妊娠期间的体内清除率可能受CYP2D6遗传多态性的影响[38]。

5 妊娠期药物基因组学研究的临床意义

妊娠期间药物治疗的普遍性和安全用药的重要性，使得应用药物基因组学信息进行个体化给药、提高药物治疗的科学性变得更为迫切。有报道，除维生素制剂外，约80%的女性在妊娠早期服用至少1种处方药物或非处方药物，近30%的妇女在妊娠早期服用4种或4种以上处方药物或非处方药物[39]。对于C、D、X级这些风险高的药物，更应多加关注，从而提高用药安全。妊娠期间常用的药物中有部分药品的FDA药品说明书中标注了药物基因组学信息，提醒临床实践中注意潜在的药物治疗风险或建议用药前进行基因检测。药师应掌握并运用药物基因组学信息，帮助临床医生最大限度地提高疗效和降低不良事件的可能性。以妊娠期女性这一特殊人群开展的药物基因组学研究，是扩展药物基因组学知识库，制定个体化治疗指南的基础，对于实现基因检测结果向临床决策转化意义重大。

6 结语

药物基因组学是一门新兴学科，利用基因检测技术和相关临床证据开展精准医疗对于提高药物治疗效果、减少不良反应至关重要。目前，药物基因组学研究广泛开展，但妊娠期女性仍然是一个特殊的群体，可以支持临床实践的药物基因组学临床证据十分有限。药物代谢相关基因的遗传变异影响药物疗效和不良反应较为广泛，但研究结果在临床实践中的应用不足。应重视妊娠期患者的精准治疗，积极推动妊娠期药代动力学和药物基因组学相关研究，提高孕期药物治疗的科学性，降低与药物有关的母体、胎儿和婴儿不良事件的发生率。