复发/难治性多发性骨髓瘤的免疫靶向治疗研究进展

王娇娇，段朝霞

0 引言

多发性骨髓瘤(Multiply myeloma，MM)是骨髓中浆细胞的恶性增殖性疾病[1]。全球每年约10万患者死于该病[2]，2020年，仅美国就有1.28万人死于MM，约占所有癌症死亡率的2.1%[3]。临床上常用 “CRAB”来概括MM的症状，即高钙血症(C)，肾功能损害(R)，贫血(A)，骨病(B)[4]。近10年，随着对MM生物活性的不断研究以及各种新药的不断上市，骨髓瘤患者预后明显改善，但很多患者仍然会面临复发，成为复发/难治多发性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiply myeloma，RRMM)。目前，针对RRMM的治疗有许多药物，选择一个合适的治疗决策对患者尤为重要，本文就RRMM免疫靶向治疗新进展进行综述。

1 蛋白酶体抑制剂

泛素蛋白酶体系统是真核细胞内降解错误、调节蛋白的主要途径[5]。蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitor，PI)通过抑制上述系统，导致体内错误折叠蛋白质积累，从而诱导肿瘤细胞凋亡[6]。

RRMM老年患者居多，使用硼替佐米等静脉注射药物需反复住院，而伊沙佐米为口服制剂，使用方便。TOURMALINE的III期临床试验中纳入722例既往接受过1～3线治疗的RRMM患者，比较IRd(伊沙佐米4 mg，d1、d8、d15；来那度胺25 mg，d1～21；地塞米松40 mg，d1、d8、d15、d22)和Rd方案的治疗效果，结果显示，IRd组中位无进展生存期(Median progression free survival,mPFS)较Rd延长(20.6个月vs.14.7个月)，客观缓解率(Overall response rate,ORR)分别为78%和75.5%，非常好的部分缓解率(Very good partial response,VGPR)分别为48%和39%，完全缓解(Complete response,CR)为11.7%和6.6%，亚组显示，IRd方案也可使高危染色体MM从中获益[7]。虽然在ORR、VGPR、CR上患者获益颇浅，但明显改善了mPFS，值得临床进一步推广。Hou等[8]的一项多中心、回顾性研究纳入115例RRMM，结果显示，IRd组的mPFS为27.6个月，总有效率 (OSS)为74%，VGPR为35%，CR为16%，可见IRd方案在真实世界中也有显著疗效。

马利佐米是一种正在研究的蛋白酶体抑制剂。I期临床试验(NPI-0052-107)研究纳入38例RRMM患者，采用马利佐米、泊马度胺、低剂量地塞米松治疗，结果显示，ORR为53%[9]。与上述伊沙佐米相比，马利佐米的ORR较之明显减少，究其原因，该研究中的RRMM患者既往接受1～10线治疗，而伊沙佐米为既往1～3线治疗的患者。

2 免疫调节剂

免疫调节剂通过免疫调节、调节骨髓造血微环境、直接抗肿瘤活性、抗血管生成等发挥作用。

泊马度胺作为第3代免疫调节剂，虽然在结构上与沙利度胺以及来那度胺极其相似，但泊马度胺有更强的抗MM活性。MM-003试验纳入455例RRMM患者，随机分为泊马度胺联合低剂量地塞米松(POM+LoDEX)组(地塞米松40 mg/周)与泊马度胺联合高剂量地塞米松组(地塞米松40 mg，d1-d4、d9-12、d17-20)，两组PFS分别为4.0个月和1.9个月，OSS明显升高(32%vs.11%)，中位OS分别为13.1、8.1个月[10]。表明POM+LoDEX应被视为泊马度胺双药联合的标准方案。另在IFM 2009-02研究中显示，使用POM+LoDEX使含有del17P与t(4;14)的RRMM患者的中位疾病进展时间分别达到8个月和3个月，提示含有不良遗传学表型del17P的患者可在POM+LoDEX中受益[11]。在泊马度胺的一项Ⅲ期随机对照试验中，纳入559例RRMM患者，实验组278例使用泊马度胺、硼替佐米、地塞米松，对照组270例使用硼替佐米、地塞米松，中位随访15.9个月，mPFS较对照组显著延长(11.2个月vs.7.1个月)，但是实验组感染发生率明显增加(31%vs.18%)[12]。综上，泊马度胺作为一种口服制剂，能显著改善患者mPFS，且高危遗传学表型者仍然能从中受益，提示在临床工作中对含有del17P且经济情况允许的患者可使用该药。

3 单克隆抗体

达雷妥尤单抗是一种人源化的抗CD38的免疫球蛋白，CD38是一种细胞表面蛋白，是胞内Ca2+信号通道的调节因子，调控细胞的凋亡、存活和增殖，达雷妥尤单抗通过抗CD38发挥抗肿瘤作用[13]。POLLUX纳入569例RRMM患者，比较DRd方案(达雷妥单抗、来那度胺、地塞米松)与Rd方案(来那度胺、地塞米松)，中位随访44.3个月后，DRd方案较Rd方案明显延长了患者PFS(中位数： 44.5个月vs.17.5个月)，升高ORR(92.9%vs.76.4%)、CR(56.6%vs.23.2%)[13]。CASTOR多中心随机III期研究，比较DVd(达雷妥昔单抗、硼替佐米、地塞米松)方案与Vd方案，中位随访19.4个月，两组PFS分别为16.7、7.1个月，提高了ORR(83.8%vs.63.2%)[14]。Chari等[15]在Pd(泊马度胺、地塞米松)方案中加入达雷妥尤单抗，结果显示，ORR为60%，mPFS为8.8个月，mOS为17.5个月。综上，达雷妥尤单抗和来那度胺、地塞米松可使患者在PFS、ORR、CR获益更多，但由于纳入患者的差别，实际临床疗效有待进一步观察。

埃罗妥珠单抗是作用于CSI的抗体，CS1(又名CD319、CRACC及SLAMF7)为细胞表面糖蛋白CD2子集1，在原发肿瘤组织、健康组织中不表达，在NK细胞、树突状细胞、CD8+T细胞、B淋巴细胞上表达，但在MM细胞过表达[15-19]，另有研究表明，CS1可促进MM细胞在肿瘤中的活跃[18]，这使得CS1成为治疗MM的有效靶点，既可以杀伤肿瘤细胞，又不损伤正常组织细胞。Lonial等[20]的一项III期临床试验纳入646例RRMM患者，比较elo-Ld(埃罗妥珠单抗、来那度胺、地塞米松)方案与Ld方案，结果显示，两组ORR分别为79%和66%，mPFS分别为19.4、14.9个月；亚组分析表明，年龄≥65岁以及-17p伴t(4;14)中位PFS较对照组延长，表明埃罗妥珠单抗不仅可以降低RRMM进展和死亡，还可使不良遗传学表型的患者从中受益。

Isatuximab是一种针对CD38的单克隆抗体，主要通过直接诱导细胞程序性死亡发挥作用。在IKEMA研究中纳入302名既往接受过1～3线治疗的RRMM患者，其中90%暴露于硼替佐米，78%暴露于来那度胺，24%含有高危细胞遗传学异常，分为Isa-KD组(Isatuximab、卡非佐米、地塞米松)与KD组(卡非佐米、地塞米松)，中位随访20.7个月，Isa-KD组mPFS未达到，KD为17.5个月，ORR分别为86.6%和82.9%，VGPR分别为72.6%和52.1%[21]。结果显示，Isa-KD方案可使既往暴露于硼替佐米、来那度胺及具有高危遗传学异常的患者获益。

MOR202是一种新型的人源化的CD38单克隆抗体。一项针对该药的I/II期临床试验纳入91例,RRMM患者，分为MOR202的单药治疗：MOR202 q1w组(每周输注1次药物)4例，MOR202 q2w组(每周输注2次药物)31例，MOR202+地塞米松18例，MOR202+地塞米松+泊马度胺21例，MOR202+地塞米松+来那度胺17例，结果显示，单药治疗组中没有患者获得部分缓解或更好的缓解，两组分别有75%和19%患者疾病稳定[22]。联合治疗组中，MOR202+地塞米松组的ORR 为28%，MOR202+地塞米松+泊马度胺组的ORR为48%，MOR202+地塞米松+来那度胺组的ORR为65%[22]。表明MOR202联合治疗方案优于单药治疗，且与地塞米松+来那度胺联合可获得更好缓解。

4 抗体偶联药物

抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)是一类由单克隆抗体及细胞毒性药物连接的免疫偶联物，结合了单克隆抗体的靶向能力和细胞毒药物的抗癌能力。Belantamab mafodotin是一种新型的人源化的抗B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)药物，通过一种非裂解连接子偶联BCMA单抗与细胞毒药物一甲基澳瑞他汀F(Monomethylauristatin F,MMAF)。2020年7月14日被FDA批准上市，DREAMM-2研究中，97例患者使用2.5 mg/kg剂量，99例患者采用3.4 mg/kg剂量治疗。研究显示，2.5 mg/kg组的mPFS为2.9个月，3.4 mg/kg组的mPFS为4.9个月，mOS未达到[23]。

5 嵌合抗体T细胞疗法

嵌合抗体T细胞疗法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR)是一种人工结合蛋白，由抗原识别结构域与T细胞合成结构域融合而成[24]，CAR-T是一种免疫疗法，利用转基因效应T细胞发挥抗肿瘤作用，方法为通过从人体外周血获取单个核细胞，从中分离出T细胞，然后在T细胞刺激剂的作用下培养T细胞，到达一定数量后通过载体将CAR基因导入T细胞，然后回输回患者体内发挥抗肿瘤效应[25]。细胞可以特异性识别靶抗原[26],靶抗原的选择是决定治疗成败的关键因素之一，因为CAR-T可以破坏任何可以表达靶抗原的细胞，所以这种靶抗原需在正常组织中基本不存在[27]，而且在恶性肿瘤中均匀表达[28]，否则会导致低蛋白血症、粒细胞缺乏、肝功能异常等一系列并发症[27]。目前常用的靶抗原有CD19、CD38、CD138、BCMB。其中BCMB-CAR-T细胞应用最广泛、疗效最突出。BCMB是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，高表达于浆细胞、骨髓瘤细胞及成熟B细胞中，是RRMM免疫治疗的理想靶点[29]。

BB2121是一种由慢病毒载体构建的二代BCMA-CAR-T，一项关于BCMA的I期临床试验纳入36例RRMM患者，其中3例患者因为疾病进展而终止该试验，结果显示，总有效率(ORR)为85%，严格的完全缓解率(sCR)为36%，CR为9%，VGPR为27%，PR为12%[30]。

CT053是一种人源化的BCMA-CAR-T细胞，一项关于CT053的研究纳入16例RRMM患者，其中13例可行早期临床反应初步评估，结果显示，ORR为100%，VGPR为46%，PR为31%，CR为15%[31]。2017年9月10日进行的针对CT053的一项III期临床试验纳入24例RRMM患者，截止2020年6月30日，9例患者完成了2年随访，结果显示，中位缓解时间(DOR)为21.8个月，ORR为87.5%，mPFS为21.8个月，6个月和12个月，PFS为87%和60.9%，其余13例患者因疾病进展停药，2例因其他抗癌治疗停药，不良生物学反应包括血液学毒性、细胞因子释放综合征[32]。这项研究表明，CT053可使患者获得早期、深度、持久的缓解。

以上为单靶点的靶向治疗，治疗过程中患者容易脱靶而导致疾病复发，因此，研究者设计了一项双靶点Fas T CAR-T疗法，该靶点同时靶向作用于BCMA和CD19。有研究招募了16例经过重度预处理的RRMM患者，将其分为3组，DL1组(CAR-T细胞以1×105/Kg单次输注)1例，DL2组(CAR-T细胞以2×105/Kg单次输注)9例，DL3组(CAR-T细胞以3×105/Kg单次输注)6例。这16名患者的ORR达到93.8%，56.3%的患者获得严格完全缓解(Stringent complete response,sCR)或者微小残留病灶阴性的完全缓解，在DL3组中，100%的病人获得了sCR，表明BCMA/CD19双靶点FasT CART可能成为RRMM的有效治疗方案[33]。

6 展望

以上临床试验中，虽然治疗方式使治疗取得了突破性进展，但因RRMM导致的死亡率仍较高，针对RRMM的治疗仍面临挑战，未来RRMM治疗有赖于科研工作者对分子生物学、基因组学、肿瘤干细胞、克隆演变的不断深入，以研究出使RRMM患者从不可治愈性疾病发展成一种慢性疾病或者被治愈的疾病。