羟氯喹治疗玫瑰痤疮的Meta 分析

毛珊，冯永芳通信作者）

（1. 湖北中医药大学，湖北 武汉 430000；2. 武汉市第一医院 ，湖北 武汉 430000)

0 引言

玫瑰痤疮是一种慢性炎症疾病，临床表现以面中部短暂性或持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、增生肥厚为主要特点。同时玫瑰痤疮患者常有一些继发性表现，比如瘙痒、灼烧感、刺痛感。2002 年，美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会制定了玫瑰痤疮的分类标准：红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型、眼型[1]。据国外不同的报道，国外的患病率估计为1%-22%。国内暂缺乏发病率的报道，但是一些城市的小样本调查显示患病率已经达到了6.5%[2]。临床上经典治疗玫瑰痤疮的方式是外用或口服抗生素，抗生素无效时，可以口服异维A 酸，此外还有激光治疗。但是长期使用抗生素，容易导致消化道损伤和胃溃疡，还可能出现耐药菌和光敏反应。系统或者局部外用异维A 酸，可能对肝功能和血脂产生不良的影响。激光治疗，费用较高。因此需要寻找安全又经济的治疗方法。

羟氯喹是一种抗疟疾的药物，具有显著的抗炎效果，被广泛用于风湿性疾病和光线性皮肤病。目前已有很多研究表明，羟氯喹治疗玫瑰痤疮具有明显的临床效果，但是没有相应的系统评价。本研究通过Meta 分析评价用羟氯喹联合其他治疗方式治疗玫瑰痤疮的有效性和安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

我们采取自由词和主题词的方式，英文检索以“Oxychlorochin”，“Acne Rosacea”,“Prograf”为关键词，检索PubMed、Embase、Cochrane Library 等外文数据库，中文检索以“羟氯喹”“他克莫司”“玫瑰痤疮”“酒糟鼻”为关键词在中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库中检索，时间选取截止至2022 年1 月。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）研究类型：临床随机对照试验，无论盲法如何均纳入研究。（2）干预措施：实验组采取羟氯喹或者羟氯喹联合对照组相同的治疗方法治疗，对照组采取不含羟氯喹的其他治疗方法。（3）研究对象：符合玫瑰痤疮诊断标准，不限年龄和性别。（4）结局指标：有效率、治愈率、临床症状缓解时间（皮肤潮红好转时间、敏感皮肤好转时间、红斑好转时间、毛细血管扩张好转时间）、临床症状积分、生活质量评分、VISIA 红区检测情况和不良反应。

1.2.2 排除标准

（1）无对照组。（2）综述、动物实验、经验总结或者病例报道。（3）研究对象为妊娠期或哺乳期患者、有严重系统性疾病或有皮肤恶性肿瘤家族史患者、药物过敏者。（4）重复发表的数据。（5）无法获取全文、数据不全的文献。

1.3 数据提取

整合数据库搜索出来文献，两个研究者独立提取资料，并且交叉核对，如有争议，协商解决。

1.4 纳入文献质量评价

按照Cochrane 协作网系统评价员手册5.0.2版对纳入的文献进行质量评估，其中内容包括：①随机序列的产生方式；②分配隐藏；③实施者与参与者盲法；④结果评估的盲法；⑤结局数据的完整性；⑥选择性发表；⑦其他偏倚。针对七个条目做出低风险（Low risk）、高风险（High risk）和不清楚（Unclear）的判断。

1.5 统计学方法

用RevMan 6.0 版统计软件对提取的资料进行Meta 分析，合并统计量时，二分类变量计算比值比（OR）以及95% 置信区间（95%CI），连续性变量计算加权均数差（WMD）以及95% 置信区间（95%CI）。当P＞0.1，I2＜50%时，表明研究结果间不具有异质性，采用固定效应模型进行合并分析；当P≤0.1，I2≥50%时，表明研究结果间具有异质性，采用随机效应模型进行合并分析。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

见图1。通过关键词检索共检索到相关文献103 篇，其 中 中 国 知 网（CNKI）31 篇、万 方数 据 库（Wang-fang）29 篇、中 文 科 技 期 刊 全文数据库（VIP）17 篇、中国生物医学文献数据库（SinoMed）26 篇。英文数据库2 篇。重复文献62 篇，阅读题目和摘要后获得33 篇，根据纳入标准和排除标准，阅读全文后，最终纳入12 篇文献。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征

见表1。一共纳入12 项随机对照试验，患者一共1030 例，其中实验组527 例，对照组503 例。

表1 纳入研究基本特征

2.3 偏倚风险评估

见图2。12 篇研究均提及随机分组，其中3 篇按照治疗方式分组，1 篇按照就诊顺序分组，存在高度偏倚风险。另外其中5 篇提及“随机”字样，但未表明具体方式。2 篇为随机数字表法，1 篇为抽签法；没有研究提及分配隐藏实施和盲法应用，可能存在实施偏倚和检出偏倚；仅有2 篇研究提及脱落情况；所有研究结果数据完整，未发现选择性报告。

图2

2.4 敏感性分析

逐一剔除文献，对效应量进行重新合并，剔除后的效应量与剔除前的效应量进行比较，发现剔除前后的效应量没有质的影响，提示研究结果稳定。

2.5 meta 分析

2.5.1 总有效率

（段云涛）见图3，11 项研究报道了有效率，总 有 效 率=（痊 愈+ 显 效+ 好 转）÷ 总 例 数×100%。临床疗效的判定标准为：痊愈：患者皮肤灼热、瘙痒等不适症状消失，未见皮损。显效：皮肤症状明显缓解，皮损愈合面积大于50%。好转：皮肤症状轻微缓和，皮损面积减少20%～50%。无效：症状无明显缓解甚至加重，皮损愈合面积低于20%，甚至增加。实验组总例数为487 例，总体有效率数为467 例，总体有效率为95.89%。对照组总例数为469 例，总体有效率数为382例，总体有效率为81.45%。Meta 分析显示，研究间有统计学异质性，结果为P=0.004，I2=62%，采用随机效应模型进行数据分析得[RR=1.18，95%CI（1.12，1.23）]，P＜0.00001。合并效应量位于无效线的右侧。结果表明羟氯喹联对照组的疗效优于对照组。

图3

2.5.2 治愈率

见图4，11 项研究报道了治愈率，痊愈的定义为患者皮肤灼热、瘙痒等不适症状消失，未见皮损。实验组总例数为308 例，治愈总数为128 例，治愈率为41.56%。对照组总例数为296 例，治愈总数为82 例，治愈率为27.70%。各研究间异质性结果为P=0.78，I2=0%，表明各研究间的异质性较小，采取固定效应模型进行分析得[OR=1.85，95%CI（1.31，2.60）]，P=0.0004。合并效应量位于无效线的右侧，表明羟氯喹治疗玫瑰痤疮的治愈率较对照组好。

图4

2.5.3 临床症状缓解时间

见图5，临床症状缓解时间包括皮肤潮红好转时间、敏感皮肤好转时间、红斑好转时间、毛细血管扩张好转时间这四个方面。一共有5 项研究报道了临床症状缓解时间。5 篇研究报道了皮肤潮红好转时间[MD=-11.11，95%CI（-11.72，-10.49）]；5 篇研究报道了毛细血管扩张好转时间[MD=-11.10，95%CI（-11.83，-10.37）]；5 篇 研 究 报道了红斑好转时间[MD=-8.74，95%CI（-9.36，-8.12）]；4 篇研究报道了敏感皮肤好转时间[MD=-9.00，95%CI（-10.87，-7.13）]。全部研究均位于无效线的左侧，具有统计学意义。采用随机效应模型进行数据分析结果得[MD=-10.09，95%CI（-10.83，-9.36）]，P＜0.00001。说明羟氯喹治疗组在临床症状缓解时间上优于对照组。

图5

2.5.4 症状积分

见图6，4 篇研究报道了治疗前后临床症状积分情况。治疗前后就两组患者症状进行评分，0 分表示无症状，1 分表示轻度症状，2 分为中度症状，3分为严重症状。异质性分析结果提示P＜0.00001，I2=94%。表明研究组间存在显著差异性，采用随机效应模型进行数据分析结果得[MD=1.44，95%CI（1.03，1.86）]，P＜0.00001。说明羟氯喹联合对照组治疗比对照组治疗更能降低玫瑰痤疮的临床症状积分。

图6

2.5.5 生活质量评分

见图7，生活质量评分采用世界卫生组织生活质量测量表，分数越高表明生活质量越好。 刘里云3 篇研究报道了患者治疗前后生活质量评分情况。异质性分析结果提示P＜0.0001，I2=91%。表明研究组间存在显著差异性，采用随机效应模型进 行 数 据 分 析 结 果 得[MD=9.91，95%CI（7.41，12.40）]，P＜0.00001。说明羟氯喹联合对照组治疗比对照组治疗更能改善玫瑰痤疮的生活质量。

图7

2.5.6 VISIA

见图8，研究人员使用VISIA 皮肤图像分析仪检测患者治疗前后面部红色区情况。2 篇研究报道了VISIA 红区治疗前后对比检测情况。异质性分析结果提示P=0.87，I2=0%，表明各研究间的异质性较小，采取固定效应模型进行分析得[MD=10.97，95%CI（7.40，14.53）]。表明玫瑰痤疮患者接受羟氯喹联合对照组治疗，能有效减少患者面部红区。

图8

2.5.7 不良反应

见图9，6 项研究报告了不良反应。不良反应包括面部刺激、恶心呕吐、头晕头痛、耳鸣。异质性分析结果提示P=0.87，I2=0%，表明各研究间的异质性较小，采取固定效应模型进行分析得[OR=1.12，95%CI（0.62，2.04）]，P=0.71。说明羟氯喹联合对照组治疗玫瑰痤疮与对照组相比安全性差异无统计学意义。

图9

2.6 发表偏倚分析

见图10，以总体有效率为指标绘制漏斗图，由漏斗图可见分布不完全对称，表明纳入的研究存在发表性偏倚。

图10

3 讨论

目前认为玫瑰痤疮的发病机制可能与以下方面有关是①遗传因素。②天然免疫异常：紫外线、蠕虫感染等外界刺激可以诱发Toll 样受体2（TLR2）激活，激活后的TLR2 可以促使丝氨酸蛋白酶（KLK-5）释放和抗菌肽激活，从而诱导血管新生和促进炎症反应。③神经血管调节异常：瞬时受体电位通道和蛋白酶激活受体2 与神经肽受体相互作用，触发神经肽释放，导致神经血管调节功能异常。④微生物感染：蠕形螨感染、幽门螺杆菌感染。⑤皮肤屏障功能受损[15]。临床上治疗玫瑰痤疮以缓解或消除症状为主要目的，治疗上多以局部治疗（壬二酸、伊维菌素、甲硝唑等）、口服用药（多西环素、异维A 酸、卡维地洛、羟氯喹）、光电治疗（强脉冲光、脉冲染料激光、光动力疗法）、注射治疗（肉毒素、白介素17 抑制剂）为主[16]。

羟氯喹具有免疫抑制、抗炎、日光保护的作用[17]。近期研究表明，玫瑰痤疮患者病变皮肤的肥大细胞数量会增加，抑制肥大细胞释放组胺物质，可以减轻皮肤炎症。而羟氯喹具有抗炎作用，可以抑制酒糟鼻小鼠肥大细胞浸润和蛋白酶表达，证明羟氯喹是治疗玫瑰痤疮潜在有效的药物。羟氯喹缺点在于其不良反应，主要为皮肤干燥（14.3%）、眼睛干涩（7.1%）、头晕（7.1%）[18]。眼底视网膜病变是羟氯喹最严重的不良反应，但是发生率比较低，而且眼部损伤与用药时间有关，而玫瑰痤疮治疗周期比较短，往往治疗8～16 周可以控制病情。短时间给药对眼底损伤较小，如果连续用药时间超过了3～6 个月，建议进行眼底检查，以排除视网膜病变[19]。

本研究存在以下不足：3 篇按照治疗方式分组，1 篇按照就诊顺序分组，存在高度偏倚风险；所有研究未提及分配隐藏实施和盲法应用，可能存在实施偏倚和检出偏倚；大部分研究未提及脱落情况，可能存在损耗性偏倚；纳入文献较少，证据强度不够；存在发表偏倚，可能与纳入研究方法学质量不高有关。

综上所述，从Meta 分析结果可以看出含有羟氯喹的实验组在总体有效率、治愈率、临床症状缓解时间、症状积分改善情况、生活质量评分改善情况、VISIA 红区改善情况方面均优于对照组，两组之间不良反应事件发生差异不显著。表明羟氯喹联合其他治疗方式治疗玫瑰痤疮的疗效更佳，安全性方面可能差别不大。由于纳入的研究数量较少，需开展更多的临床随机双盲对照试验加以验证。