住院HIV/AIDS 患者肾损伤指标的临床观察及胱抑素C的预测意义研究

王静 ，鲍刚，蒋程媛，闫雪梅，马合木热·艾则孜

（ 新疆医科大学第八附属医院，新疆 乌鲁木齐 830013）

0 引言

AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)即艾滋病，是代谢[1]和细胞免疫缺陷引起的以机会感染、肿瘤、人体机能失常与消耗性症候为主的一组综合征[2]。据统计，在全球范围内每年大约200 万人死于此病[3]。我国感染人数每年以数万人的速度增加，截至2017 年年底，全球报告现存活HIV/AIDS 患者3690 万例[4]，全国现存活HIV/AIDS 患 者758610 例，当 年 新 发 现134512 例[5]。新疆仍为高发地区，艾滋病已成为严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题[6]。

AIDS 这一综合征主要表现为消耗，同时伴有机会性感染及各系统损害。在泌尿系统损害中，以肾脏损害为主，约30%病人可能出现肾功能不全[7]。其中最重要的是HIV 相关性肾病（HIVassociated nephropaathy, HIVAN），这 也 提 示HIV病毒对肾脏的直接损害。HIVAN 会导致肾功能急剧衰竭，早期发现、尽早干预对改善HIV/AIDS 患者的生存率非常重要。基于肾脏较强的代偿功能，以及传统指标反应的滞后性，多数发现时已至晚期，难以扭转肾损趋势，因此对肾损早期有预测意义的研究显得极为重要。本文选取β2 微球蛋白（β2 microglobulin, β2-MG）、胱抑素C（cystatin C, Cys C）、血肌酐（creatinine, SCr）、尿素氮（urea nitrogen,BUN）、尿酸（uric acid,UA）、尿蛋白定性试验作为观察指标，对2014 年至2015 年新疆医科大学第八附属医院住院的HIV/AIDS 患者进行横断面调查，最后计算估计的肾小球滤过率（eGFR，estimated glomerular filtration rate）以确定肾脏损害情况，并据此探究有早期预测意义的指标。肾损害的评价根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）指南（2012 年版）判断慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）分期。

1 资料与方法

1.1 研究对象

新疆医科大学第八附属医院2014 年1 月至2015 年12 月期间住院HIV/AIDS 患者，共计2446例，其中男1787 例，女659 例，年龄18-84 岁。

1.2 数据来源

所有数据来源于在2014 年1 月至2015 年12月在新疆医科大学第八附属医院住院治疗的HIV/AIDS 患者的实验室检查结果，包括肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（Cys C）、尿蛋白定性，估算的肾小球滤过率（eGFR）根据相关数据计算得出。

1.3 调查方法

通过手工法对所有入选患者住院系统内检查结果进行收集，将年龄＜18 岁和（或）合并本身可能对肾功有影响的基础疾病如高血压或糖尿病或原发肾病或妊娠的病例予以剔除，收集内容包括基本信息（年龄、性别、民族）、Cr、BUN、UA、β2-MG、Cys C、尿蛋白定性、CD4 计数。eGFR 根据相关数据计算得出：

eGFR[mL/(min×1.73m2)]=186×( 肌 酐)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742 女性)

此公式中肌酐的单位是mg/dl。

eGFR 评价标准:[正常：≥90mL/(min×1.73m2)]异常：＜90mL/(min×1.73m2)]

≥90 CKD1（慢性肾脏病1 期）60-89 CKD2（慢性肾脏病2 期）30-59 CKD3（慢性肾脏病3 期）15-29 CKD4（慢性肾脏病4 期）＜15 CKD5（慢性肾脏病5 期）

1.4 统计学方法

数据整理采用Excel2007 软件，数据分析采用SPSS 22.0 软件。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用单因素方差分析；非正态定量资料采用中位数和四分位数范围M（P25,P75），比较采用Kruskal-Wallis 秩和检验。定性资料采用率表示，比较采用χ2检验。非双变量正态分布资料采用Spearman 法进行相关性分析，采用ROC 曲线计算胱抑素C 诊断HIV/AIDS患者早期肾损伤的临界点。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 eGFR 与Cys C 及β2-MG 相关性分析

结果显示：eGFR 正常组和eGFR 异常组中，均 有eGFR 与Cys C 呈 负 相 关 关 系（r=-0.335，P＜0.05；r=-0.081，P＜0.05），eGFR 与β2-MG 呈负相关关系（r=-0.150，P＜0.05；r=-0.103，P＜0.05）。见表1。

表1 eGFR 与Cys C 及β2-MG 相关性分析

2.2 不同CKD 分期的CysC 及β2-MG 水平比较

不同CKD 分期下的Cys C 水平比较，P＜0.05，差异有统计学意义，CKD2～CDK5 期高于CKD1期，CKD4 和CKD5 期 均 高 于CKD2 和CKD3 期。同CKD 分期下的β2-MG 水平比较，P＜0.05，差异有统计学意义，CKD4 和CKD5 期均高于CKD1、CKD2 和CKD3 期。见表2。

表2 同CKD 分期的胱抑素C 及β2 微球蛋白水平比较

2.3 Cys C 与β2-MG 对肾损伤诊断效果评价

Cys C 诊断肾损伤的截断值为1.10mg/L，敏感度为90.83%，特异度为64.23%，曲线下面积为0.746, 诊断肾损伤的截断值为2.00mg/dl，敏感度为55.50%，特异度为19.62%，曲线下面积为0.512,Cys C 诊断效果优于β2-MG（Z=18.693,P＜0.05）。

3 讨论

图1

HIV 相关性肾损害有其自身的一些特点，区别于非HIV 相关性肾损害，它最主要与HIV 病毒感染相关，其次与用药、机会性感染、肿瘤和代谢紊乱等因素有关。大约有30%的患者出现不同程度的肾功能异常，HIV/AIDS 相关肾脏疾病已经成为HIV 感染者及AIDS 患者又一高发疾病逐渐被越来越多的学者所注意[7-10]。HIV 感染相关的肾损害发生率与损害程度与HIV 病毒载量高低呈正相关[11-13]，这就意味着HAART 治疗是降低HIVAN发生率的重要手段。但是，HAART 治疗中某些药药物亦是引起与HIV 相关肾损伤的主要原因，这其中包括替诺福韦（TDF）引起肾小管损伤，利托那韦、茚地那韦引起肾结石、肾萎缩、间质肾炎及脓尿等，Pozniak 等将TDF 替换为替诺福韦艾拉酚 胺（tenofovir ala fenamide，TAF）随 访48 周 以后肾功改善且病毒抑制强度不亚于TDF，说明传统HAART 药物仍然是肾损伤的一个重要原因[14]。如果囿于传统HAART 药物，HIV 相关性肾损伤将不可避免，因此带来的低依从性问题又会增加机会性感染的风险，而机会性感染同样是HIV/AIDS 相关性肾损伤的重要原因：CMV、HCV 病毒、腺病毒、E B病毒、Ⅱ型单纯疱疹病毒等均能引起免疫复合物性肾炎[15]。无论是HIVAN、药物、机会性感染抑或是代谢因素引起肾损伤，起初都是比较隐匿的，一旦发现即表现为蛋白尿阳性和快速进展的肾衰竭，而且病理表现较为严重，HIVAN 的诊断重要标准之一，就是肾病理检查结果显示肾小球局灶节段硬化或慢性间质性肾炎病变[10]。简而言之，就是HIV 感染并肾小球肾炎或肾衰竭，同时病理支持肾小球局灶节段硬化或慢性间质性肾炎病变，可以看出，一旦通过这个标准诊断HIVAN，即是慢性迁延或疾病晚期。有文献显示，HIVAN 早期发现率低、晚期预后差、中位生存期短、预后与HIV 感染状态及分期密切相相关[16-18]。因此，早期发现肾损伤对于防治HIVAN 意义重大。

肾损伤的评价指标仍然是肾小球滤过率（GFR）。GFR 水平是评价肾脏肾小球滤过功能的客观指标，临床工作中多使用估计肾小球滤过率（eGFR），通过肌酐水平结合性别年龄计算得出，它能够直接反映患者肾脏损害情况，但计算过于繁琐。已有研究表明血清白蛋白（ALB）、β2-MG、 白介素-8（IL-8）等非传统血液因子水平检测已用于预测肾功[19-21]。基于传统肾功指标，BUN、SCr、尿微量白蛋白等直接反映肾脏损伤有一定的局限性。首先BUN 主要受膳食中蛋白质和机体代谢状态影响，而SCr 的排泄有肾小球途径及肾小球外途径，同时还受多种因素影响，而且反映肾功能的敏感性差。在本研究中，Cys C 和β2-MG 在反映肾功能方面均在一定程度上呈现出意义。首先，eGFR 与Cys C 和β2-MG表现出负相关性，并且在eGFR 正常组和eGFR 异常组中均呈明显的相关性，说明Cys C 和β2-MG是eGFR 的良好反映。在本研究的进一步分析中发现，不同CKD 分期下的Cys C 有明显差异，从轻度肾损伤（CKD2）开始即出现不同于正常肾功的梯度升高，而β2-MG 亦呈现出差异，但较Cys C 为晚，至CKD3 期及以后才出现明显有意义的升高，这在一定意义上说明，在预测GFR 方面，Cys C 较β2-MG 更为敏感，颇具预测意义。

血清 CysC，半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，分子量低，没有组织特性，在人体有核细胞中广泛分布，性质稳定，能以恒定的速度生长于体内，肾脏是其唯一清除器官[22]。其特殊的分子结构及分子量决定了它可以自由通过肾小球而完全不返回血流，能够完全反映肾小球滤过率，并且受年龄、性别、炎症、膳食、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等体质量以及肝功能变化的影响小，且较肌酐清除率更为敏感，故胱抑素C或可成为GFR 的又一敏感标志物[23-28]。因此从理论意义上来说，血清 Cyst C 可以作为临床上用来反映 GFR 的一种内源性标记物[29]。

在进一步的研究中，ROC 结果显示，Cys C 诊断HIV 肾损伤的截断值为1.10mg/L（敏感度为90.83%，特异度为64.23%），当其＞1.10mg/L 时考虑可能已经存在HIV 相关早期肾功能减退，诊断效果优于β2-MG，且其较高的敏感度及简便的获得度可作为临床评估HIV 相关肾损伤首选。