糖化血红蛋白变异性对2型糖尿病视网膜病变的影响及其最佳临界值的确定

缪康琪，王天天，张云飞，胡艳美，马晓君

(郑州大学第一附属医院 内分泌与代谢病科，河南 郑州 450052)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是临床常见的一种慢性代谢紊乱疾病，表现为血糖升高，其主要危害为急性及慢性并发症造成的多器官损伤，如肾、视网膜、心脑血管、下肢血管、周围神经等器官和组织等，严重影响患者生活质量，威胁患者生命健康。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一种常见且严重的糖尿病微血管并发症之一，是公认的导致成人视力损害和失明的主要原因之一[1-5]。DR是糖尿病终末器官损害的眼部表现，DR导致的视力障碍和失明不仅严重威胁糖尿病患者的工作和生活质量，同时给患者家庭和社会带来了沉重的医疗和经济负担。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是糖尿病微血管并发症发生的主要危险因素[6-9]。有研究表明，随着平均HbA1c水平的升高，糖尿病微血管并发症发生风险呈指数式上升[10]。但是HbA1c并不能完全反映血糖状况，尤其是不能反映血糖波动情况。目前认为血糖波动即血糖变异性也是血糖控制平衡的一个重要组成部分，在临床中逐渐成为评估血糖控制的重要指标[11]。其中HbA1c变异性，即连续测得的 HbA1c标准差(standard deviation of HbA1c，HbA1c-SD)，被认为是长期血糖变异性的一个良好指标[12]，能更好地评估血糖波动带来的影响。多项大型研究均证实HbA1c变异性是1型糖尿病患者DR发生发展的独立危险因素[13-16]。目前，关于以HbA1c变异性为代表的长期血糖波动对T2DM患者慢性微血管并发症的研究较少，尤其是对DR的研究，HbA1c变异性与T2DM患者DR之间的关系尚不明确[17]。因此，本研究旨在探讨HbA1c变异性对T2DM患者DR的影响，分析HbA1c变异性的影响因素，并通过受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线找出HbA1c变异性用于诊断早期DR的最佳临界值。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取2019年1月至2021年3月就诊于郑州大学第一附属医院内分泌科的T2DM患者，共纳入研究206例。以第1次眼底检查记录日期作为基线，收集病例资料进行分析，并随访。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合世界卫生组织(1999年)糖尿病诊断及分型标准；(2)年龄30～75岁；(3)糖尿病病程1～30 a；(4)签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)非T2DM患者；(2)失访；(3)HbA1c测量次数少于5次；(4)数据缺失过多。

1.3 研究方法

1.3.1基线资料 (1)基本临床资料：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、运动习惯(以每周中等强度运动2 h以上，持续3个月以上界定为规律运动)、糖尿病病程及糖尿病家族史。(2)临床指标：身高、体质量、体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、HbA1c。(3)治疗方法：口服降糖药、降压药、降脂药以及胰岛素的使用情况。

1.3.2HbA1c变异性的评估及分组 本研究使用HbA1c-SD作为HbA1c变异性评估。根据每位患者连续多次测得的HbA1c值计算其平均值(the mean of HbA1c，HbA1c-Mean)及HbA1c-SD，再根据HbA1c-SD值计算出其总体均值为0.89%。再依据HbA1c-Mean是否高于7%和HbA1c-SD是否高于0.89%进一步分组。

1.4 眼底检查由专业的眼科医生对每位入选患者进行眼底检查，使用2002年国际眼病学会制定的DR分级标准[18]。任何1只眼睛如果被监测到以下特征性病变：微动脉瘤、硬性渗出、棉絮状渗出、视网膜内出血、静脉串珠状样改变、视网膜内微血管异常、新生血管形成、玻璃体积血和视网膜前出血，则被定义为DR。随访期间每年至少评估1次DR状态。

2 结果

2.1 基线资料206例T2DM患者中，合并DR的患者有110例，无糖尿病视网膜病变(non-diabetes retinopathy，NDR)患者有96例。患者年龄(56.00±10.69)岁，男136例，女70例。两组男性占比、糖尿病家族史、大血管家族史、有无服用降糖药和降脂药物、BMI、DBP、TC、HDL-C、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与NDR组相比，DR组的年龄、病程、吸烟史、饮酒史、运动习惯、微血管病变家族史比率、使用降压药和胰岛素比率、黄斑水肿与白内障患病率、SBP、HbA1c-Mean、HbA1c-SD、TG均较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 DR组和NDR组患者基线资料比较

2.2 HbA1c变异性的多元线性回归分析结果以年龄、性别、病程、家族史、吸烟、饮酒、运动习惯、用药情况等为自变量，以HbA1c-SD为因变量进行多元线性回归分析，结果显示使用胰岛素治疗能提高HbA1c变异性(P<0.05)；年龄、性别、病程、饮酒等对HbA1c变异性无影响(P>0.05)。见表2。

表2 HbA1c变异性影响因素的多元线性回归分析

2.3 发生DR的风险因素的二元logistic回归分析结果根据HbA1c-Mean是否高于7%和HbA1c-SD是否高于0.89%将患者分为4组：Q1组(HbA1c-Mean<7%，且HbA1c-SD<0.89%)、Q2组(HbA1c-Mean<7%，且HbA1c-SD≥0.89%)、Q3组(HbA1c-Mean≥7%，且HbA1c-SD<0.89%)和Q4组(HbA1c-Mean≥7%，且HbA1c-SD≥0.89%)。logistic回归分析结果显示，吸烟、运动、使用胰岛素、TG、HbA1c-Mean分组、HbA1c-SD分组与DR的发生及发展相关(P<0.05)。见表3。对研究对象进行分层：Q1组69例，Q2组15例，Q3组61例，Q4组61例，进行logistic回归分析，结果显示Q4组发生DR的风险最高(OR=2.793，P=0.031)。见表4。

表3 发生DR的风险因素的logistic回归分析

表4 研究对象分层后的logistic回归分析结果

2.4 HbA1c变异性在DR诊断中的ROC曲线分析结果ROC曲线分析结果显示：HbA1c变异性曲线下面积(the area under the curve，AUC)为0.590(95% CI：0.510～0.670)。HbA1c变异性用于诊断DR的最佳临界值为0.625(敏感度为0.673，特异度为0.573)。见图1。

图1 HbA1c变异性诊断DR的ROC曲线

3 讨论

随着糖尿病患病率不断上升、预期寿命的延长以及人口老龄化等人口结构变化，DR已成为导致成年人失明和中重度视力障碍的主要病因之一。

本研究结果显示，HbA1c变异性是T2DM患者发生DR的独立危险因素。HbA1c较为稳定，能反映糖尿病患者一段时间内的血糖代谢情况，因此被认为是评估长期降糖疗效的金标准[19]。HbA1c对糖尿病慢性并发症的发生发展有重要的指导意义，可以作为T2DM患者预测发生DR的重要参考指标之一。目前HbA1c变异性对T2DM患者发生DR的影响仍存在争议。一项大型纵向研究结果显示，在T2DM患者中HbA1c变异性是发生DR的独立危险因素，与本研究结果一致，且高HbA1c变异性对于T2DM患者DR发生发展的作用比平均HbA1c水平更大[20]。但有研究显示，较高的平均HbA1c水平而不是HbA1c变异性与T2DM患者发生DR有相关性[21]。分析原因，首先可能是存在区域的差别，本研究病例为我国中原地区人口，而上述研究[21]病例来自新加坡南部；其次，上述研究[21]采用的HbA1c-SD的切点值是0.40%，而本研究的切点值为0.89%，两者之间差距较大，可能会造成偏差。还有研究表明HbA1c变异性是T2DM肾病而不是DR的独立危险因素[22-23]。对比研究发现，考虑研究人群种族不同及样本量差距是其主要原因。对HbA1c-Mean、HbA1c-SD分层分析后结果显示，Q4组发生DR的风险最高。这提示当平均HbA1c相同或相似时，HbA1c-SD总体均值越高，T2DM患者DR发生风险性越大。多项研究表明，在平均HbA1c水平相同或相似情况下，血糖变异性较大的患者发生DR的风险性更高[24-25]。还有研究表明高血糖变异性水平与T2DM患者发生DR的风险呈正相关[26-27]，这与本研究结果一致，且上述研究[26-27]采用的是以空腹血糖变异性为代表的短期血糖变化，本研究采用的是以HbA1c-SD为代表的长期血糖变化，二者原理及结果相似，更加验证了本研究结果的可靠性。根据上述结果，建议在T2DM的诊疗过程中对患者进行糖尿病宣传教育，加强患者对血糖的连续性、长期性监测，便于及时发现长期血糖波动。同时医疗工作者也需要多加关注HbA1c波动现象，平稳缓慢地降低患者HbA1c水平，因为短时间大幅度降低HbA1c将会增加HbA1c变异性，从而增加DR的发生风险。

DR风险因素分析结果显示，吸烟是发生DR的危险因素，而运动是发生DR的保护因素。除此之外，较低的TG也是DR的危险因素。多项研究均显示，高TG是发生DR的危险因素[20,28-31]，这与本研究结果不一致。分析原因如下，本研究样本量较小，对研究对象的TG收集次数及间隔时间不同。在临床中鼓励患者积极控制血脂稳定，同时劝导患者戒烟、适量运动，对于长期控制血糖以及预防及延缓DR的发生发展有积极作用。

目前针对血糖波动影响因素的研究较多，但研究多集中在血糖变异性或者是HbA1c的影响因素，而对HbA1c变异性影响因素的研究较少。本研究结果显示，HbA1c变异性与使用胰岛素有关，考虑是由于使用胰岛素后短期内快速降低了血糖以及HbA1c水平，从而增加了HbA1c变异性，造成血糖波动幅度较大。有研究表明，吸烟和使用胰岛素能够提高HbA1c变异性，运动能够降低HbA1c变异性[20]，这也验证了本研究的结论。

HbA1c变异性预测DR的最佳临界值对于早期筛选、早期诊断DR具有重要意义。本研究结果表明，HbA1c-SD对于诊断早期DR是有价值的。未来将扩大样本量以优化相关结果。经计算发现，当使用约登指数分析时，其截断值为0.575。我国的糖尿病流行特点及医疗环境较为特殊，考虑对HbA1c-SD的范围适当放宽。因此，本研究使用乘积指数(等于灵敏度与特异度的乘积)这一指标对ROC曲线进行分析，结果显示HbA1c变异性用于诊断DR的最佳临界值为0.625(敏感度为0.673，特异度为0.573)。当超过此临界值后，DR发生率将增加，这对糖尿病患者的血糖管理具有重要警示作用。因此，在未来临床工作中，临床医生可考虑将HbA1c变异性作为常规血糖监测指标的重要补充；同时综合评估患者血糖情况，针对性制定降糖方案，改善长期血糖变异性，从而尽可能降低DR对糖尿病患者视力的损伤。此外，应尽早对有DR高危险因素的T2DM患者进行DR筛查，早期发现，早期治疗。

本研究的优势在于：(1)使用HbA1c-SD这一较新的指标来探讨长期血糖波动对T2DM患者DR的影响；(2)每例患者HbA1c测量次数均在5次及以上，以此为基础对HbA1c变异性的相关参数进行分析，有助于保证数据的可靠性；(3)还分析了SBP、DBP、BMI、血脂、病程等对HbA1c-SD及DR的影响。本研究的局限在于：(1)主要局限性是在随访期间多数患者的HbA1c测量次数和间隔时间各不相同，未来的前瞻性研究需要按统一间隔收集的连续HbA1c值来证实或反驳本研究结果；(2)由于无标准的切点，本研究采用入选研究对象的HbA1c-SD总体均值作为切点进行分组；(3)本研究样本量小，随访时间短，且研究对象来源相对集中，缺乏广泛代表性，可能产生数据偏差，未来可以进行更大样本量、更长随访时间的多中心研究。

综上所述，HbA1c变异性是T2DM患者发生DR的独立危险因素；当平均HbA1c相同或相似时，HbA1c-SD总体均值越高，T2DM患者发生DR的风险越大。此外，HbA1c-SD用于诊断DR的最佳临界值为0.625，临床上可作为初步筛查指标之一。