聚焦超声消融在浅表组织中的应用及研究进展

李浩，肖帅，李发琪,3，李成海,3

(1.重庆医科大学生物医学工程学院 超声医学工程国家重点实验室，重庆 400042；2.重庆医科大学 重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆 400042；3.国家药品监督管理局 超声手术设备质量评价重点实验室，重庆 401120)

聚焦超声(focused ultrasound，FU)消融技术起源于20世纪中叶，具有无辐射和非侵入性的特点，已成为肿瘤体外微无创治疗的新兴技术[1]。由于良好的组织穿透性和热沉积性，FU技术已成功应用于肝脏肿瘤、胰腺癌、子宫肌瘤、前列腺癌等肿瘤的治疗中，具有良好的安全性和有效性[2]。但随着超声及相关换能器技术的发展，FU消融在外阴上皮非瘤样病变、乳腺癌、黑色素瘤等浅表组织疾病治疗和皮肤美容中显示出重要价值，其原理为超声波束通过FU换能器聚焦于浅表感兴趣部位，形成1个高能量焦点区域，通过产生的生物学效应使得焦域组织在短时间内迅速升温至蛋白质变性阈值温度(≥60 ℃)，产生直径≤1 mm的凝固性坏死点，不损伤焦点外其他正常组织，从而达到治疗疾病和皮肤美容的目的[2]。浅表组织主要由皮肤、皮下组织、血管和神经组成，构成了人体表面的防御系统，具有储能、保温、缓冲压力等作用，对人体功能的维持具有重要作用。如何在FU治疗过程中保证正常组织的安全显得尤为重要。为此，本文主要从疾病治疗、皮肤美容等方面综述FU消融在浅表组织中的应用，分析其在治疗中面临的问题和挑战，旨在明晰FU消融在浅表组织中的应用价值，为拓宽FU在浅表组织中的临床应用提供参考。

1 FU消融在浅表组织中的应用

1.1 疾病治疗常见的浅表组织疾病有外阴白色病变、乳腺纤维癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌等，临床主要通过外科手术切除、激光、放射等治疗。上述方法在浅表组织疾病治疗中得到了广泛应用，但其存在的问题不容忽视。手术治疗大体积肿瘤时，复发、继发概率大，可损害组织结构[3]。激光和放射治疗会不同程度灼烧正常组织，引起瘢痕、色素沉着等副作用，无法满足患者健康需求[4-5]。

FU消融作为一种非侵入性微无创治疗方法，在浅表组织疾病的治疗中表现出了良好的安全性和有效性，具有疼痛小、恢复快、副作用少等特点，能增强机体免疫力，从而抑制肿瘤生长。外阴上皮非瘤样病变(non-neoplastic epithelial disorders of the vulva，NNEDV)是一组女性外阴常见的慢性疾病，具有病程长、治疗难、易复发的特点。FU可进行组织内非接触性能量传递，并实现声能量的热沉积，治疗周期短，是目前NNEDV微无创治疗的首选治疗方式。早在1999年重庆医科大学附属第一医院就开始使用FU对NNEDV进行研究，治疗时无疼痛，治疗后2 a患者皮肤和黏膜的弹性恢复，形状外观得到改善[6]。Li等[7]对76例NNEDV患者进行治疗后发现，FU治疗NNEDV是可行和有效的。此后的研究也证明了FU治疗NNEDV是安全有效的[8]。刘瑶等[9]使用FU对NNEDV进行治疗和评估，发现使用FU消融技术后不良反应发生率低于传统的手术和激光治疗。随着消融技术越来越成熟，FU治疗后的安全性和有效性得到了很大提升，并逐渐被患者认可。如今，FU消融技术已被广泛应用于NNEDV的治疗中。

FU治疗浅表乳腺癌具有良好效果。FU治疗时无需全身麻醉，可以缩短治疗时间，治疗后不会改变患者的乳房形状，也不会出血或留有瘢痕，是一种理想的体外无创保乳疗法。Merckel等[10]对10例乳腺癌患者进行了FU治疗，治疗后肿瘤组织坏死，无其他并发症出现。Marincola等[11]对10例女性乳腺纤维腺瘤患者进行了FU治疗，所有患者治疗期间均未感到疼痛。治疗后3个月所有患者的纤维腺瘤体积缩小，无任何不良事件发生。可见，FU消融在乳腺癌的无创保乳治疗方面具有重要意义，为存在手术禁忌或不适合手术的患者提供了另一种选择。

在黑色素瘤和非黑色素瘤的治疗中，FU消融展现出了潜在的应用价值。为了探讨FU消融技术能否用于治疗黑色素瘤及其转移，Li等[12]研究了FU对黑色素瘤模型小鼠的影响，结果显示，在体外FU可抑制黑色素瘤细胞的迁移，在体内可通过抑制miR-21恢复PTEN基因表达来抑制AKT激酶介导的黑色素瘤转移，表明FU对黑色素瘤具有潜在的治疗可能。同样，FU在浅表非黑色素瘤皮肤癌的治疗中也展现出了很好的应用价值[13]。但目前关于FU应用于黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的临床报道较少，需要进一步的研究阐明其治疗原理。

1.2 皮肤美容FU消融已被广泛应用在皮肤美容方面。FU消融作为一种有效的非侵入性紧肤技术，相比于激光或射频消融方法，FU在消除表皮冷却需要的同时又避免了表皮损伤，恢复过程快，维持时间长，被称为非爆破再生激光的替代方法。FU在皮肤美容方面的作用主要是皮肤紧致和组织提升，FU消融可导致真皮深层和肌肉腱膜系统浅层细胞坏死和凋亡，激活伤口愈合级联反应，引起成纤维细胞分化和新胶原生成，从而达到皮肤紧致的效果[14]。Gliklich等[15]首次将FU用于人体面部和颈部皮肤组织的临床研究，受试者对FU的耐受性良好，FU消融能在真皮和皮下组织中产生定向、精确的热损伤，治疗后4～12周组织未发生任何副作用。随着技术的不断发展以及在人体美学中的应用越来越成熟，FU消融已被证明是一种良好的非手术治疗方法，已应用于人体眉、颈、面等部位的组织提升，相关设备获得了美国食品药品监督管理局、韩国食品药品监督管理局认证。

有研究从疼痛、不良事件、满意度、专家评估等方面对FU消融的疗效进行了评定，结果显示，面颈部FU消融后90～180 d，患者组织有收紧和提升，且患者满意度较高[16]。Park等[17]对20例受试者面部7个不同区域进行了FU消融，治疗后6个月患者皮肤松弛得到改善。据此可发现，FU消融在皮肤美容中的安全性和有效性较好。除此之外，在上臂、胸部、小腹、臀部、腿部的消融中FU也表现出了良好效果，治疗后患者皮肤弹性恢复，所有治疗部位均有临床改善[18-20]。FU消融与皮肤黑色素无关，超声波能量不被黑色素吸收，可适用于更多人群[21]。

FU消融技术在整形外科的另一个应用为溶脂。与皮肤紧致不同，FU溶脂术可通过机械效应和热效应破坏皮下脂肪层细胞，产生的细胞碎片和脂类物质被吞噬细胞运离作用区域，同时炎症反应会诱导并生成新的胶原纤维，达到组织提升的目的。治疗后腰围和组织厚度降低，皮质得到改善，脂肪团可见度降低[22]。相比于皮肤紧致，FU消融用于脂肪溶解的疗效较差。

1.3 其他应用FU消融已被证实用于浅表组织的皮肤紧致和组织提升，可提高皮肤紧致的早发反应和延长紧致周期。Kwon等[23]使用FU与高渗葡萄糖联合治疗，相比于单独FU治疗，联合治疗起效时间快，对提升皮肤紧致和年轻化效果周期的延长具有积极的作用。而且，FU与填充物的结合使用可以诱导新胶原和新弹性生成，实现外观年轻化。目前常用的2种填充物是透明质酸和羟基磷灰石钙，可用于真皮层以纠正真皮萎缩，不会导致凝胶降解和炎症反应。Casabona等[24]通过FU结合透明质酸/羟基磷灰石钙的消融方式用于大腿内侧松弛皮肤的治疗，加热过程中未发现组织炎症或填充物外观和特征的改变，6个月后新胶原和弹性纤维质量增加。虽然以FU能量为基础并结合填充物的治疗方式用于皮肤紧致的效果较好，但考虑到FU治疗的安全性，填充物不易过厚，需要降低其对超声波穿透的影响，并且治疗线重叠适当，避免组织烧伤或填充物发生变形。除此之外，FU消融还可缩小皮肤孔隙，降低皮脂水平，改善皮肤弹性[25]。血栓组织能被FU破坏至亚细胞水平，增加血栓运动来提高溶栓效率，改变血管通透性[26]。

2 FU消融浅表组织面临的问题及挑战

FU消融作为一种非侵入性无创浅表组织疾病治疗和皮肤美容方法，其安全性和有效性得到了临床证实。随着FU技术的不断发展，其在浅表组织中的应用越来越流行，但在临床应用中还存在一些需要解决的问题。在浅表组织疾病治疗中，少量患者在FU治疗后出现皮肤组织烧伤，导致水疱和局部溃疡，组织恢复程度存在差异并伴有色素沉着[6,9]。在应用于皮肤美容时，使用FU治疗后患者会出现水肿、紫癜等不良反应[21]。如何减少/消除患者在FU治疗中出现的副作用是提高其安全性和有效性的关键。

大量研究开展了FU在浅表组织疾病治疗及皮肤美容方面的离体实验，且有效应用于临床试验[27]。针对浅表组织消融的安全性问题，少有研究从FU在浅表组织中的声传播以及生物传热的角度阐述损伤的根本原因和物理机制[28]。事实上，浅表组织具有多层复杂组织结构，超声在组织中传播时会受到组织不均匀性和组织间匹配的影响，使组织产生不同的作用机理[9]。研究发现组织层厚度受年龄、性别和体质量指数的影响，个体差异也会导致不同位置的厚度不同[29]。组织厚度随着体质量指数的增加而增加，随着年龄的增加而减少。此外，不同治疗对象存在个体差异，相同治疗对象不同治疗部位的组织结构不同，这也是解决安全性问题需要考虑的重要因素之一。用于浅表组织疾病治疗和皮肤美容的FU换能器频率较高，表皮会影响FU的穿透深度，导致预设焦点位置发生偏移，从而改变焦域处的超声强度[30]。因此，为了确保浅表组织消融的安全性和有效性，仍然需要从物理层面明晰皮肤组织烧伤、水疱、皮损等安全性问题的影响因素。安全、有效的量效关系仍然是FU用于浅表组织疾病治疗和皮肤美容面临的关键性问题。目前用于评估FU疾病治疗[7,9]和皮肤美容[16,18]安全有效性的方法主要为影像学，可通过获取皮肤组织外观图像来进行治疗效果的判别。为了提高治疗安全性和有效性判别的准确性，应从组织病理学角度进一步分析治疗后组织的变化结果。

3 总结与展望

围绕FU消融技术在浅表组织中的潜在应用，本文从浅表组织疾病治疗、皮肤美容等几个方面综述了FU在浅表组织中的应用和发展趋势，进一步总结并分析了目前该领域存在的问题和面临的挑战。随着FU技术的发展不断，FU消融在浅表组织疾病治疗和皮肤美容中已展现出重要临床应用价值。为了提高浅表组织消融的安全性和有效性，明晰FU消融产生浅表组织损伤的机制及其影响因素，进而减少/消除FU消融浅表组织的副反应，仍然是该领域面临的关键问题。这一问题的解决，将助推FU消融技术在浅表组织疾病和皮肤美容领域获得更大范围的应用。