波生坦关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成

孔 园，刘子茹，杜 焱，成 硕，肖艳华

(武汉工程大学化工与制药学院 绿色化工过程教育部重点实验室 湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,湖北 武汉430074)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是指肺动脉压力升高，超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，是一种常见的肺血管多发疾病，致残率及致死率都非常高。波生坦(Bosentan)是一种特异性的竞争性双重内皮素受体拮抗剂，是用于治疗肺动脉高压的第一个口服药物，也是首个被批准用于治疗肺动脉高压儿童患者的药物，由瑞士Actelion公司研发，2001年被FDA批准在美国上市。

4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅰ)是合成波生坦的关键中间体。文献报道，化合物Ⅰ通常由2-嘧啶甲脒盐酸盐(Ⅲ)与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(Ⅳ)环合、氯代所得。洪亮[1]通过合成化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，最终得到化合物Ⅰ，此路线复杂且合成步骤较多。黄娇娇等[2]通过合成化合物Ⅳ，再与购买的化合物Ⅲ合成得到化合物Ⅰ，此路线缩短，但原料药价格较高。Lepri等[3]通过合成化合物Ⅲ，再与购买的化合物Ⅳ合成得到化合物Ⅰ，此路线反应条件温和，但反应时间较长，后处理复杂。魏新[4]通过2-氰基嘧啶(Ⅱ)与合成的化合物Ⅳ一锅法反应，氯代后得到化合物Ⅰ，此路线反应步骤少，原料药廉价易得，但是副产物较多，产物不纯，并且难以优化。鉴于此，作者在已报道的合成方法的基础上，以化合物Ⅱ为起始原料，经醇解、胺解得到化合物Ⅲ[5-6]，再与化合物Ⅳ环合得到4,6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅴ)，最后经三氯氧磷氯代得到化合物Ⅰ，合成路线如图1所示。

图1 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

2-氰基嘧啶，上海皓鸿生物医药科技有限公司；2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(Ⅳ)，上海毕得医药科技有限公司；无水甲醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷、乙酸乙酯，国药集团化学试剂有限公司；甲醇钠、碳酸氢钠，天津福晨化学试剂厂。

FA2104型电子天平，ZF-20D型紫外分析仪，DHG-9030A型电热恒温鼓风干燥箱，DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，85-1型磁力搅拌器，DLSB-5L/25型低温冷却液循环泵，SHZ-D(Ⅲ)型循环水真空泵，RE-52AA型旋转蒸发器。

1.2 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅰ)的合成

1.2.1 2-嘧啶甲脒盐酸盐(Ⅲ)的合成

依次向干燥的圆底烧瓶中加入甲醇(4 mL)、甲醇钠(38.50 mg，0.71 mmol)和2-氰基嘧啶(0.30 g，2.85 mmol)，在室温下搅拌16 h后，再加入氯化铵(0.23 g，4.30 mmol)，回流反应3 h；过滤除去不溶杂质，滤液减压回收溶剂，剩余物干燥，得白色化合物Ⅲ粗品0.54 g，纯度62.28%，收率74.12%。1HNMR(400 MHz,D2O),δ:8.86(d,J=5.0 Hz,2H),7.63(s,1H),4.64(s，HDO)。

1.2.2 4,6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅴ)的合成

依次向干燥的圆底烧瓶中加入甲醇(3 mL)、化合物Ⅲ粗品(192.8 mg，1.22 mmol)、氢氧化钠(0.171 g，4.28 mmol)，在室温下搅拌均匀后，在冰水浴条件下滴加化合物Ⅳ(0.46 g，1.81 mmol)的甲醇溶液(10 mL)，滴毕，在回流条件下搅拌反应5 h；冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物加水搅拌，滴加1 mol·L-1盐酸调节pH值至1.5，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体化合物Ⅴ52.8 mg，收率13.90%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)，δ:12.45(s,1H),12.21(s,1H),9.02(d,J=4.9 Hz,2H),7.70(t,J=4.9 Hz,1H),7.01(dd,J=8.1 Hz、1.5 Hz,1H),6.91(td,J=7.7 Hz、1.6 Hz,1H),6.76(td,J=7.7 Hz、1.6 Hz,1H),6.64(dd,J=8.0 Hz、1.5 Hz,1H),3.80(s,3H)。

1.2.3 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅰ)的合成

依次向干燥的圆底烧瓶中加入化合物Ⅴ(64.4 mg，0.206 mmol)、甲苯(3 mL)、N,N-二甲基苯胺(0.25 mL，1.98 mmol)和三氯氧磷(1 mL，0.011 mol)，在80 ℃下搅拌反应6 h；加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物干燥，得淡黄色固体化合物Ⅰ 61.3 mg，收率85.13%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:9.03(d,J=4.9 Hz,2H),7.45(t,J=4.9 Hz,1H),7.12(m,J=8.2 Hz、7.5 Hz、1.6 Hz,1H),6.99(dd,J=8.2 Hz、1.5 Hz,1H),6.89(m,J=8.0 Hz、7.4 Hz、1.5 Hz,1H),6.77(dd,J=8.1 Hz、1.6 Hz,1H),3.84(s,3H)。

2 结果与讨论

2.1 2-嘧啶甲脒盐酸盐(Ⅲ)的合成工艺优化

研究发现，碱投料比(甲醇钠与2-氰基嘧啶物质的量比，A)、盐投料比(氯化铵与2-氰基嘧啶物质的量比,B)、反应时间(C)、反应温度(D)对化合物Ⅲ收率的影响较大。因此，采用正交实验优化反应条件，正交实验设计与结果见表1。

表1 正交实验设计与结果

由表1可知，根据极差R分析，各因素对化合物Ⅲ收率的影响大小为：碱投料比>反应温度>盐投料比>反应时间。确定最优反应条件为A1B2C1D3，即碱投料比为0.25、盐投料比为1.5、反应时间为3 h、反应温度为75 ℃，在此条件下进行验证实验，化合物Ⅲ纯度为62.28%，收率为74.12%。

选择碱投料比、盐投料比、反应温度作为变量，进行方差分析，结果见表2。

由表2可知,方差分析中碱投料比、盐投料比、反应温度的显著性值分别为0.032、0.161、0.069，由此可见，碱投料比对化合物Ⅲ收率的影响显著，盐投料比、反应温度对化合物Ⅲ收率的影响不显著。

表2 方差分析

2.2 4,6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅴ)的合成工艺优化

2.2.1 碱种类的选择

保持回流温度下反应5 h，考察碱种类对化合物Ⅴ收率的影响，结果见表3。

表3 碱种类对化合物Ⅴ收率的影响

由表3可知,选用甲醇钠作为碱时，析出的固体是参与反应的化合物Ⅳ，所得产物不纯；而选用氢氧化钠作为碱时，所得产物是纯度较高的化合物Ⅴ。因此，碱选用氢氧化钠。

2.2.2 正交实验优化反应条件

研究发现，反应物投料比(化合物Ⅳ与化合物Ⅲ物质的量比，A)、氢氧化钠投料比(氢氧化钠与化合物Ⅲ物质的量比，B)、反应时间(C)、反应温度(D)对化合物Ⅴ收率的影响较大。因此，采用正交实验优化反应条件，正交实验设计与结果见表4。

由表4可知，最优反应条件为A3B3C1D3，即反应物投料比为1.50、氢氧化钠投料比为3.5、反应时间为5 h、反应温度为75 ℃，在此条件下，化合物Ⅴ收率为13.90%。

表4 正交实验设计与结果

2.3 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅰ)的合成工艺优化

本步反应的关键在于溶剂种类和反应温度的选择，该步反应容易发生反应不完全的情况，从而形成单质氯，因此，需要加入过量的三氯氧磷。在催化剂为N,N-二甲基苯胺、反应温度为80 ℃的条件下反应6 h，溶剂种类对化合物Ⅰ收率的影响见表5。

表5 溶剂种类对化合物Ⅰ收率的影响

由表5可知,加入溶剂，化合物Ⅰ收率明显升高,其中以甲苯为溶剂时，化合物Ⅰ收率最高。因此，溶剂选用甲苯。

在溶剂为甲苯、催化剂为N,N-二甲基苯胺的条件下反应6 h，反应温度对化合物Ⅰ收率的影响见表6。

由表6可知,当反应温度为70 ℃时，反应不完全，化合物Ⅰ收率较低；当反应温度为80 ℃时，化合物Ⅰ收率最高；当反应温度为90 ℃时，副反应增多，化合物Ⅰ收率降低。因此，选择反应温度为80 ℃。

表6 反应温度对化合物Ⅰ收率的影响

3 结语

对波生坦关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成工艺进行了优化，3步反应总收率最高可达8.77%。该工艺原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，副产物较少，有良好的工业化应用前景。