枸橼酸坦度螺酮治疗功能性消化不良有效性与安全性的Meta分析

雷奇林，游正华，黄振原，邱 勋，吴雨晴

1.厅市共建中枢神经系统药物四川省重点实验室（泸州 646000）；2.四川科瑞德制药股份有限公司（泸州 646000）；3.成都大学附属医院麻醉科（成都 610081）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是在人群中普遍存在的一种功能性胃肠道紊乱症状(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)，临床表现为非器质性病变的上腹部疼痛或不适[1]，相当一部分病人同时还伴有焦虑、抑郁等精神症状。按照2008年出版的《Rome III 功能性胃肠病》提出的诊断标准，FD 分为上腹痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS)和餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS）两个亚型。其中，EPS 表现为上腹部疼痛或灼烧感；PDS 表现为餐后饱胀感或早饱。通常FD被认为是由“生物-心理-社会”因素引起的，其引发机制复杂，包括胃肠道运动功能受损，幽门螺旋杆菌感染，内脏高敏性，中枢神经系统紊乱，不健康的生活方式等[2]。FD 通常表现出患病率高（在人群中的患病率约为21%），具有反复性与持续性等特点[3]。FD 与精神或心理状况密切相关，国内调查[4-5]表明，18%～60%的FD 病人同时伴有焦虑、抑郁、神经质等精神症状。研究发现，精神心理因素对健康志愿者及FD 病人的消化功能都会产生影响，但FD的发生发展与精神心理状态（如焦虑、抑郁程度）表现出明显的相关性[3-4]，所以精神心理状态已经被认为是FD病理生理学的一个重要的影响因素[6]。

四川科瑞德制药股份有限公司生产的枸橼酸坦度螺酮胶囊是一种第三代抗焦虑药。其活性成分坦度螺酮是一种新型5-HT1A受体部分激动剂，可选择性的激动分布广泛的5-HT1A受体，抑制5-HT 能神经系统的活动而发挥抗焦虑作用[7]。坦度螺酮在各种神经症所致的焦虑状态（如广泛性焦虑症）、原发性高血压、消化性溃疡等躯体兼并伴发的焦虑状态的治疗中表现出良好的有效性与安全性，因此坦度螺酮被认为在FD临床治疗中具有广泛前景。目前虽有一些研究报道了坦度螺酮治疗FD的安全性与有效性，但缺乏相应的系统评价。因此本文着眼于使用循证医学方法，选择临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT)对坦度螺酮治疗FD的安全性与有效性进行系统评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

中文以(“坦度螺酮”or“希德”or“律康”）and（“消化”or“消化不良”or“FD”为检索词，英文以(“Tandosdirone”or“Sediel”or“SM-3997”) and（“functional dyspepsia”or“FD”or“indigestion”or“digest”）为关键词，在国内外数据库中进行检索。检索的数据库包括了中国知网、维普、万方数据、PubMed、Web of Science、Google Scholar、Clinical Trials 等。搜集枸橼酸坦度螺酮治疗FD的临床随机对照研究，检索范围设置为从建库至2020年8月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：研究坦度螺酮治疗FD安全性与有效性的随机对照试验。无论是否采用盲法，不限定种族与性别，文献语言限定为中文与英文；②研究对象：FD病人，其症状符合《内科手册》、Rome II或Rome III 功能性胃肠病诊断标准；③干预措施：试验组单用坦度螺酮或坦度螺酮与其它药物联用；对照组使用安慰剂或除坦度螺酮外的其它药物（与试验组一致）；④结局指标：本文选择总体有效率作为主要结局指标，即干预后症状缓解或有所改善的病人数量占总研究例数的百分比。计算公式为：总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。使用不良反应发生率作为安全性指标。次要的结局指标是干预前后FD症状评分及焦虑评分的改变值。

1.2.2 排除标准 未提供病人结局或测量指标的试验、综述文献、以动物作为研究对象的文献、重复发表的文献（以第一次发表为准）、非RCT 文献及无法获取全文的文献。

1.3 资料提取及文献质量评价

制定统一的资料提取表，包括文献基本信息（如作者、发表时间及标题）与研究特征（如诊断标准、样本量、具体干预措施、疗程、有效率、不良反应发生率、FD症状分数、焦虑量表评分）。基于纳入与排除标准，由两名评审者独立进行文献检索工作，并按统一的资料提取表提取数据。若纳入某一篇文献存在争议，则向第三名评审者征求意见。最后，根据RCT 质量评价标准（Cochrane Reviewers Handbook 4.2.3）对纳入的文献进行质量评估。

1.4 统计学分析

本文使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料的效应指标采用优势比（odds ratio，OR）。计量资料的效应指标采用均数差（mean deviation，MD）或标准均数差（standard mean difference，SMD）。各效应量的区间估计使用95%置信区间（CI）表示。异质性检验（α=0.1）采用卡方检验（χ2）进行，并使用I2定量异质性的大小。若各研究结果间的异质性不存在统计学差异（I2≤50%，P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；若存在统计学异质性（I2＞50%，P＜0.1），则采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索到与主题相关的文献共379篇，经阅读、资料提取，并根据纳入与排除标准进行逐层筛选后，共有8篇文献被纳入本研究。在纳入的研究中，FD总病例数为746 例，其中试验组380 例，对照组366 例。所有文献均对主要结局指标与安全性指标进行了报道（若报道的是不良反应发生的例数，则除以总病例数转换为百分比）。在纳入的研究中，有5篇文献报道了FD症状评分及焦虑量表评分。试验组与对照组的组间基础资料无统计学差异。

2.2 纳入文献的基本研究特征与方法学质量评价

本研究中，共8 项涉及到坦度螺酮治疗FD 的RCT符合纳入标准，见表1。纳入文献的风险评估如下。①随机序列生成：共3 项RCT 采用了随机数字量表或其它合适方法生成随机序列，为低风险；3项研究提及“随机”，但产生随机序列的方法未被说明，为中风险；2 项研究序列按照入院顺序或就诊顺序生成，为高风险。②隐藏分组：是否进行分配隐藏在所有纳入的文献中均未得到说明。③盲法：1 项研究提及双盲，虽然没有指明双盲方式，但经判断为低风险，其余研究未知。④数据完整情况：在所有纳入的文献中，主要结局指标无数据缺失，为低风险。⑤选择性报告：1项RCT 被评估为低风险，其余未知。每篇文献的风险评估具体情况见图1 和图2。综上所述，纳入的8 项研究质量均为B级。

图1 纳入研究偏倚风险评估图Figure 1 Diagram of bias risk assessment for included studies

图2 纳入研究的偏倚风险评估总结图Figure 2 Summary of the risk assessment of bias in the included studies

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the included literatures

2.3 疗效结果分析

2.3.1 主要疗效结果分析

2.3.1.1 总体有效率分析 本研究评价的主要疗效指标是试验组与对照组治疗FD 的总体有效率，共纳入8项研究。检验各组的异质性，结果表明各组间的异质性较小（P=0.21，I2=27%）。因而使用固定效应模型对效应量进行合并，合并后的总体有效率显示出统计学差异（Z=8.94，P＜0.00001）,其结果表明：就总体有效率而言，试验组明显高于对照组（试验组vs.对照组=74.2% vs.43.44%，OR：5.25，95%CI：3.65～7.56，P＜0.00001），见图3。总体有效率的漏斗图（见图4）呈献较为对称的分布，表明各项研究偏倚较小。2.3.1.2 不良反应事件发生率分析 对比试验组与对照组治疗FD 的不良反应发生率，共纳入8 项RCT。这些RCT 中没有严重不良反应事件发生，口干、嗜睡、头晕、肠鸣、泌乳、稀便及便秘等症状是最普遍的不良反应事件。由于不良反应类型较多且缺乏相应的数据，未能对单个不良反应事件进行统计。试验组的总体不良反应事件发生率为15%，对照组为10.6%。由于两组间的异质性较大（P=0.001；I2=71%），使用随机效应模型合并效应量，分析结果见图5。结果显示两组间的差异无统计学意义（OR：1.58，95%CI：0.52～4.77，P=0.42）。

图3 FD的总体有效率对比（试验组vs.对照组）Figure 3 Comparison of overall effective rate of FD (experimental group vs.control group)

图4 FD的总体有效率漏斗图（试验组vs.对照组）Figure 4 Funnel chart of the overall effective rate of FD (experimental group vs.control group)

图5 FD不良反应发生率比较（试验组vs.对照组）Figure 5 Comparison of the incidence of FD adverse reactions (experimental group vs.control group)

进行亚组分析以判断异质性来源，但由于陈红生[8]未给出基础治疗具体方式，因而排除在外，各亚组分析结果如表2所示。

表2 坦度螺酮治疗FD的不良反应发生率Table 2 Incidence of adverse reactions of tandospirenone in the treatment of FD

从表2可知，组别1、3和4中试验组与对照组的不良反应发生率无显著性差异。而组别2中试验组不良反应发生率明显高于对照组，可能由于坦度螺酮与莫沙必利都属于5-HT受体激动剂，因而出现了不良反应发生率增加的情况。所以，异质性增大可能是因为两种5-HT受体激动剂朕用导致的。

2.3.2 次要疗效结果分析 本研究评价的次要结局指标是FD 症状评分及焦虑量表评分。由于纳入的研究使用了不同的测量方式（或量表）对FD 症状及焦虑进行评估，因此计算各个研究的均数及标准偏差变化值，使用标准均数差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信区间（CI）消除不同测量方式或量表的差异[16]。根据Cochrane Handbook 5.0.2 中16.1.3.2 提供的方法，分别根据式1 与式2 计算变化的效应量均数及其标准差的变化值，SMD ＜0,则表示试验组对FD 症状或焦虑症状的改善要优于对照组。

式1：效应量均数变化值

式2：效应量标准均数差变化值

2.3.2.1 FD 症状评分 本研究评价的次要结局指标是试验组与对照组对于FD症状改善的评分，共5项研究报道了FD症状评分，但夏顶平2020[14]这项研究中并未报道干预前后的得分，且该研究FD评分的改变状态无法确定，因此FD症状改善评分共纳入4项研究。分别根据式1 与式2 计算变化的效应量均数及其标准差的变化值（表3）。检验不同研究之间的异质性，结果显示不同研究之间存在较大的异质性（P＜0.00001；I2=95%），因而使用随机效应模型合并效应量。FD症状评分改善的Meta分析结果见图6，从数据中可以看出，FD症状评分在各项研究结束都明显降低，且试验组降低的程度高于对照组（SMD=-1.72，95%CI:-2.80～-0.63，P=0.002），说明坦度螺酮治疗FD 症状，如腹痛、饱胀、早饱、上腹部烧灼感等具有良好的效果。

图6 干预前后试验组与对照组FD症状改善的评分比较Figure 6 Comparison of FD symptom improvement scores between the experimental group and the control group before and after intervention

表3 纳入研究的FD症状改善评分及改变值Table 3 FD symptom improvement scores and change values in the included studies

2.3.2.2 焦虑量表评分 由于相当部分FD病人同时伴有焦虑等精神心理状况，因此本研究将焦虑量表评分作为本研究的次要疗效评价指标，共纳入5项RCT。分别根据式1 与式2 计算效应量均数的变化值及其标准差的变化值（见表4）。检验各项研究的异质性，结果表明不同RCT 之间的异质性较大（P＜0.00001；I2=97%），因此使用随机效应模型对效应量进行合并。焦虑量表评分的Meta分析结果见图7，结果表明，相对于对照组，试验组的焦虑量表评分改善更明显（SMD=-1.83，95%CI:-2.98～-0.68，P=0.002）。在试验组中表现出更明显的焦虑症状的改善，印证了坦度螺酮可以通过对焦虑状态的改善而治疗FD。

表4 纳入研究的焦虑量表评分及改变值Table 4 Scores and changes of anxiety scale in the included studies

图7 干预前后试验组与对照组焦虑症状改善的评分比较Figure 7 Comparison of the scores of anxiety improvement between the experimental group and the control group before and after intervention

3 讨论

FD 是最普遍的功能性胃肠道紊乱症状(FGIDs)之一，大量的证据表明精神或心理症状与FD 密切相关，精神因素与FD相互影响,互为因果[17-18]。精神状态（如焦虑和抑郁）可以是消化系统疾病的独立危险因素[19-21]。因此，在治疗功能性消化不良时，采用能改善焦虑等精神状态的药物（如枸橼酸坦度螺酮）往往能增加传统治疗方式的疗效[22-25]，特别是将坦度螺酮用于伴精神焦虑、躯体焦虑等FD症状[15]。

本文通过对坦度螺酮用于FD进行Meta分析，总纳入8项RCT，包含746例FD病人。结果显示，试验组对于FD 的总体有效率明显高于对照组。不良反应发生率在试验组与对照组之间无显著性差异。通过对FD症状评分及焦虑量表评分进行比较，发现坦度螺酮能明显降低FD症状评分及焦虑量表评分，表明坦度螺酮能明显改善FD 症状及焦虑状态。通过对不良反应发生率进行亚组分析，结果表明，当同时使用两种5-HT受体激动剂（如同时使用坦度螺酮与莫沙必利）可能会增加不良反应的发生率，提示在诊疗的实践中，应尽量减少同类型药物的联合应用。总体说来，枸橼酸坦度螺酮治疗FD，特别是伴有焦虑状态的FD疗效好，不良反应率低。

由于目前已有的随机临床试验质量不高，建议临床上对FD病人的精神症状进行评估，对于明确伴有焦虑等精神症状的病人或久治不愈的病人可补充坦度螺酮进行治疗。

受纳入文献的质量和数量所限，本文存在一定的局限性。例如一些研究的样本量有限，疗程具有一定的差异（2～8 w）。此外盲法、分配隐藏及随机分配等内容在许多文献中未被提及，这些因素都对纳入文献的质量有一定影响。期待能有更多的高质量、大样本和系统化的RCT 能得到开展，以便更加全面地评价坦度螺酮治疗FD的安全性与有效性，为其临床应用提供更多证据。

4 结论

本研究结果表明枸橼酸坦度螺酮治疗FD，特别是伴有焦虑状态的FD疗效好，不良反应率低。但同时应值得注意的是，在坦度螺酮与其它5-HT受体激动剂联用时，可能会增加不良反应发生率。因此当坦度螺酮联用其它5-HT受体激动剂时应进行评估，以期减少不良反应事件的发生。

（利益冲突：无）