血清NFL水平与脑小血管病病人认知功能障碍的关系

潘圆圆 刘学友 郭社卫

脑 小 血 管 病（cerebral small- vessel disease，CSVD）是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征，其发病率与年龄呈正相关，约5%的50 岁以上老年人存在CSVD，而90 岁以上老年人全都有CSVD。认知功能障碍是CSVD 的主要临床表现之一，CSVD 引起的认知功能障碍已成为血管性痴呆的主要原因之一。目前，CSVD 的发病机制尚不清楚。研究发现，CSVD 病人血清神经丝蛋白轻链（neurofilament light chain，NFL）水平明显升高。NFL 是神经丝蛋白主要成分，是一种轴突损伤的标记物。神经退行性疾病病人血清NFL水平明显升高。本文探讨血清NFL与CSVD病人认知功能障碍的关系，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象2019年6月至2021年6月前瞻性收集CSVD 共186 例，其中男110 例，女76 例；平均年龄（63.02±7.79）岁；有吸烟史49 例、饮酒史40 例、冠心病史25 例，合并高血压病128、糖尿病36 例。CSVD的诊断符合《中国脑小血管病诊治共识》。排除文盲以及合并精神疾病、阿尔茨海默病或帕金森病、感染性疾病、急性脑梗死、肿瘤、严重的心肝肾功能障碍的病人。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 认知功能的评估 用简易精神状态检查量表（mini mental status examination，MMSE）评估认识功能，包括定向力、注意力、回忆和语言。MMSE评分正常界值划分标准：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分。

1.3 血清NFL 水平的检测 采集空腹肘静脉血3 ml，2 500 转/min 离心15 min，留取血清。采用酶联免疫吸附试验检测血清NFL 水平，试剂盒购于上海将来实业股份有限公司。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件处理；计量资料以±

s

表示，用

t

检验；计数资料采用

χ

检验；采用多因素logistic 回归模型分析认知功能障碍的影响因素；绘制受试者工作特征（receiver operating charac⁃teristic，ROC）曲线分析血清NFL 水平评估CSVD 认知功能障碍的价值，计算曲线下面积（area under curve，AUC）；用Pearson 相关系数分析相关性；

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CSVD病人认知功能障碍的发生率186例中，存在认知功能障碍104 例，认知功能正常82 例。认知功能障碍发生率为55.91%。

2.2 认知功能障碍的影响因素 单因素分析显示，尿酸水平和血清NFL 水平与认知功能障碍有关（

P

<0.05，表1）。多因素lgistic 回归分析显示，尿酸水平（OR=1.654；95%CI 1.123～3.009；

P

=0.006）和 血 清NFL 水平（OR=3.128；95%CI 1.361～6.021，

P

=0.012）是认知功能障碍的独立危险因素。

表1 本文186 例CSVD 病人认知功能障碍影响因素的单因素分析

注：与认知功能正常组相应值比，*<0.05；CSVD.脑小血管病；NFL.神经丝蛋白轻链

危险因素年龄（岁）性别（例，男/女）体重指数（kg/m2）受教育年限（年）吸烟史（例）饮酒史（例）高血压病（例）糖尿病（例）冠心病史（例）空腹血糖（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）尿酸（μmol/L）NFL（pg/ml）认知功能正常62.13±8.79 51/31 23.98±3.12 10.12±3.45 21 17 57 15 11 6.23±2.14 1.80±0.21 5.28±1.84 3.34±1.02 1.29±0.21 312.08±64.27*23.56±8.34*认知功能障碍64.17±5.62 59/45 24.11±3.77 9.21±3.27 28 23 71 21 14 6.56±3.09 1.85±0.78 5.67±1.90 3.18±2.11 1.34±0.35 340.12±89.76 56.21±10.23

2.3 血清NFL 评估CSVD 病人认知功能障碍的价值ROC 曲线分析显示，血清NFL 评估CSVD 病人认知功能障碍的AUC为0.84（95%CI 0.712～0.921），尿酸的AUC为0.621（95%CI 0.511～0.743）。见图1、表2。

表2 ROC曲线分析尿酸和血清NFL诊断CSVD病人认知功能障碍的效能

注：NFL.神经丝蛋白轻链；CSVD.脑小血管病

特异度87.65%36.91%评估指标尿酸血清NFL临界值331.78 μmol/L 51.07 pg/ml曲线下面积0.840 0.621 95%置信区间0.712～0.921 0.511～0.743灵敏度71.35%79.33%

图1 ROC曲线分析尿酸和血清NFL诊断CSVD病人认知功能障碍的效果

3 讨论

CSVD 临床症状较为隐匿，缺乏特异性，可表现为情感精神改变和认知功能障碍等，严重者可进展为血管性痴呆。CSVD可引起执行功能下降、注意力下降和精神运动速度下降等。CSVD 导致认知损伤的机制尚不明确，可能的机制是：炎症反应和氧化应激损伤可使血管内皮细胞受损，进而引起血管通透性增高，引起脑白质病变和大脑神经元死亡，从而导致认知功能受损。

神经丝蛋白对维持轴突稳定和神经信号转导至关重要。在中枢神经系统中，神经丝蛋白有五个亚单位：神经丝蛋白重链、神经丝蛋白中链、NFL、α内酰胺和外周蛋白。NFL作为神经元轴突损伤的血液标志物，近年来备受关注。有研究发现，近期发生皮质下血管闭塞及颈动脉夹层的病人血清NFL水平明显升高。与健康人相比，CSVD 病人血液和尿液NSL水平升高。本文结果显示CSVD病人认知功能障碍发生率较高；多因素logistic回归分析显示，尿酸和血清NFL 是CSVD 认知功能障碍的独立影响因素。尿酸可能通过氧化损伤和诱导炎症反应而导致血管内皮功能障碍及脑白质病变，从而损害认知功能。有研究显示，血尿酸水平升高是CSVD病人认知损伤的影响因素。本文ROC 曲线分析显示，NFL 评估认知功能障碍的AUC 明显高于尿酸，说明NFL评估CSVD认知功能障碍的效果优于尿酸。

本文存在以下局限性：单中心研究，样本量相对较小；未对病人进行随访，NFL 与CSVD 认知功能障碍预后的关系未进行分析；本文所用的MMSE 量表是临床常用的筛查量表，并不是一种非常敏感的检测认知功能的工具，认知的维度较多，包括记忆力、注意力、执行功能和精神运动速度等方面，未来需要更精准的神经心理学评估工具对CSVD 病人的认知功能进行评估。

总之，CSVD 病人认知功能障碍发生率较高，血清NFL水平与CSVD病人认知功能障碍密切相关。