Pierson综合征的研究进展

廖珍华，杨峰勋，蒋洪昆，卢宇

Pierson综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，约占出生后1年内肾病综合征的2.5%[1]，多数患者在出生后3个月内开始出现症状[2]，主要以先天性肾病综合征和早发进行性肾衰竭为特征，通常表现为大量蛋白尿和水肿。肾脏表现常伴有神经发育异常（如肌张力减退、肌无力、语言发育迟缓等）以及眼部异常（小瞳孔最为常见，其次为晶状体性状异常、白内障和视网膜脱落等）[3]。Pierson综合征是先天性肾病综合征的第4大常见原因，主要受编码层黏连蛋白β2的基因LAMB2（laminin beta 2）突变影响，多数患者发病后肾功能迅速恶化，如果不及时进行肾移植治疗，大部分患儿会在新生儿期死亡，肾功能未恶化但临床表现严重的患者通常在出生后1年内死亡，症状较轻的患者10岁时可发展为慢性肾衰竭，需移植治疗[1]。国内报道的病例极少，目前只报道3例Pierson综合征患者，其中2例表现为小儿肾病综合征和小角膜，另1例表现为孤立性肾病综合征[4]。目前关于Pierson综合征系统性介绍的资料较少，临床上容易漏诊和误诊，现就Pierson综合征的病因、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗进展等方面进行综述。

1 Pierson综合征的病因

Pierson综合征是常染色体隐性遗传的先天性肾病综合征，伴有弥漫性系膜硬化及明显的眼部异常和神经功能障碍[5]。Pierson首次描述了两个姐妹患有先天性肾病综合征合并眼部小角膜异常，最后发展为肾功能衰竭，且迅速发展至死亡，之后该病被称为Pierson综合征[6]。有研究发现Pierson综合征是由层黏连蛋白β2表达缺失或下降所致，其编码基因为LAMB2，表明Pierson综合征与LAMB2基因突变有关[7]。典型的Pierson综合征伴眼部小角膜的肾外表现，通常与LAMB2的无义突变及剪接位点突变有关，这些突变可抑制层黏连蛋白β2的合成和分泌，进而影响肾小球的滤过功能[8]。肾小球滤过屏障由足细胞、内皮细胞和肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）组成。以蛋白尿、水肿、低白蛋白血症和高脂血症为特征的肾病综合征通常与肾小球滤过功能受损有关，而GBM在肾小球滤过和维持肾小球形态中起着关键作用[9]。GBM是一种特殊的细胞外基质，由4种主要的细胞外基质蛋白组成——层黏连蛋白、Ⅳ型胶原、硫酸肝素蛋白多糖和巢蛋白（Nidogen），其中层黏连蛋白是GBM所特有的非胶原糖蛋白，主要由α5、β2、γ1 3个亚基组成，即层黏连蛋白521（LN-521），三者一起组成一种十字形异三聚体糖蛋白。LN-521主要由足细胞和内皮细胞共同分泌，其形成的异三聚体在细胞外基质中聚合，通过层黏连蛋白N端结构域之间的相互作用组成晶格状网络，足细胞和内皮细胞之间的交互作用可促进细胞外基质蛋白进入GBM[10]。层黏连蛋白β2的表达在GBM中占主导地位，作为GBM细胞蛋白质网格的基础，其是GBM重要的生物活性部分，使细胞能够黏附并接收信号，因此，层黏连蛋白β2亚基缺失导致GBM结构发生变化，使肾小球滤过屏障受损，从而引起蛋白尿和肾病综合征[11]。部分患者可仅表现为孤立的先天性肾病综合征，极少数患者无肾外症状，常与LAMB2无义突变有关[9]。

人类LAMB2基因定位于染色体3p21，含有32个外显子，是全长约为12 kb的基因组DNA，编码含有1 798个氨基酸的层黏连蛋白β2亚基，主要在GBM、眼部结构和神经肌肉突触中表达[12]。LN-521是组成GBM的主要蛋白之一，而层黏连蛋白β2在细胞黏附、增殖、分化和迁移中起关键作用，为GBM提供了必要的结构完整性，其缺失或分泌减少可造成GBM结构发生改变[13]。若编码层黏连蛋白β2的LAMB2基因发生突变，使层黏连蛋白的合成和分泌缺失或减少，导致LN-521十字形异三聚体合成中断，甚至发生结构变化影响GBM功能。GBM是肾小球滤过屏障的组成之一，其结构和功能受损可使肾小球的选择性通透难以长期维持，最终导致蛋白尿甚至早期肾衰竭[14]。层黏连蛋白β2亚基的缺失还可导致虹膜扩张肌松弛、瞳孔扩张困难或神经系统发育不全[2]。笔者推测LAMB2基因突变影响了LN-521成分中的层黏连蛋白β2亚基的合成及分泌，从而导致以先天性肾病综合征及早发性肾衰竭为特征的Pierson综合征。Pierson综合征的发病机制可能还包括足细胞-GBM-内皮细胞相互作用受损以及GBM结构的缺陷。

2 Pierson综合征的临床表现

Pierson综合征临床表现较复杂，是一种严重的、多器官异常的、LAMB2基因突变相关的先天性肾脏疾病，但在表型上有一定的异质性[15]。典型的临床表型主要以先天性肾病综合征和早发性肾衰竭、眼部异常（通常为小角膜）及肌张力减退等神经功能缺陷为特征，与LAMB2无义突变和剪接位点突变相关，这可能属于视神经发育不全（optic nerve hypoplasia，ONH）谱系[16]。Zhu等[4]报道了维吾尔族首例LAMB2基因纯合突变导致的严重表型Pierson综合征，患者临床表型较典型，实验室检查显示严重的尿蛋白、镜下血尿、低白蛋白血症、严重低钾血症和轻度低钙血症，全身水肿尤其是面部、腿部和眶周区域，伴严重的肌张力减退，眼部检查发现双侧小角膜伴其他异常，包括白内障、眼球震颤、高度近视和视网膜异常。亦有研究表明LAMB2错义突变引起的Pierson综合征症状较轻，患者主要表现为肾脏疾病，神经或眼部异常较为局限，甚至无神经或眼部异常[9]。

LAMB2是目前已知唯一的Pierson综合征致病基因，患者不仅可以表现出迅速发展为终末期肾衰竭伴或不伴有眼部异常的先天性肾病综合征的特征，还可能出现运动迟缓、言语困难、智力障碍和癫痫等并发症[17]。LAMB2基因功能缺陷造成层黏连蛋白β2结构域突变，进而导致Pierson综合征，如S80R、L139P、H157R、D167Y、S179F和R246Q/W等[18]。LAMB2突变检出率在典型病例中可达98%～100%[19]，其突变类型决定表型和疾病严重程度。层黏连蛋白β2结构域相关突变及引发的表型[3，13，18-25]见表1。

表1 致病性层黏连蛋白β2结构域突变及临床表型

3 Pierson综合征的诊断及鉴别诊断

Pierson综合征的诊断是基于对肾小球肾病伴或不伴眼部异常典型关联的认识。肾活检光镜下显示肾小球系膜基质增加，未见系膜增生和球性硬化，细胞呈立方形改变，可出现肾小球囊肿变化，部分患者可见新月体/假性新月体，但无坏死或GBM破裂，有成比例的肾小管间质萎缩和纤维化；电镜下可观察到系膜基质增多，无沉积，足突广泛消失，致密板分层可见层状和波状，在层状致密部的上皮下和内皮下均可见不规则的胶质母细胞厚带和薄带；常规免疫荧光镜检则未见免疫复合物[1]。LAMB2基因检测是诊断Pierson综合征最可靠的依据。Pierson综合征需要与其他可以引起肾脏异常伴或不伴肾外异常的疾病相鉴别，如Denys-Drash综合征[26]、Frasier综合征[27]、Galloway-Mowat综合征[28]、先天性肾病综合征[29]和Alport综合征[30]（见表2）。Pierson综合征在产前缺乏特异性表型，当排除其他疾病并怀疑Pierson综合征时，应及时进行产前诊断，对LAMB2基因进行测序和突变筛查明确诊断。

表2 Pierson综合征的鉴别诊断

4 Pierson综合征的治疗进展

目前Pierson综合征尚无特定疗法，治疗方法主要是针对性的支持治疗，包括保持水和电解质平衡、维持内环境稳定、降低血压（如使用血管紧张素转换酶抑制剂）和降低尿蛋白的非特异性治疗，以及白蛋白输注和必要时的透析，支持性治疗可以在一定程度上缓解肾病综合征的症状，但这并不是一个长期的治疗方法[8]。20%的小儿肾病综合征患者无法通过类固醇治疗达到缓解，这些患者有较高的概率进展到终末期肾病[31]。具有严重临床表型的Pierson综合征患者通常在出生后1年内死亡，轻度临床表型患者在10岁时可进展为慢性肾衰竭，需移植治疗。由于进行性肾功能损害和并发肾功能衰竭的支持性治疗预后较差，因此肾移植是发展为终末期肾病的Pierson综合征患者治疗的唯一选择[32]。Pierson综合征还可有中枢神经系统异常和小角膜，是一种复杂的神经系统缺陷及眼部发育障碍，其眼部异常较多，包括小瞳孔、白内障晶状体形状异常和视网膜异常等，因而难以制定统一的、具有一定疗效的治疗方针。先天性白内障有很高的弱视风险，应尽早干预[23]。Kulali等[33]报告了1例具有非典型表型特征的出生51 d的Pierson综合征患儿，其眼部和腿部肿胀10 d，最初接受利尿剂和白蛋白输注治疗，在接受治疗的第129天死亡。Pierson综合征患儿通常在出生后几天或几周内死于肾衰竭，然而，通过透析、治疗性肾切除术及肾移植，少数可存活2年[15]。目前尚无证据表明在移植过程中肾小球系膜硬化复发，且能够长期监测的成功移植患者的数量非常少。

5 结语

综上所述，Pierson综合征临床上较罕见，常规检查较难发现，尤其在产前缺乏特异性临床表型，较难与其他引起肾脏及肾外异常的疾病相鉴别，容易漏诊和误诊。多数患者支持治疗预后较差，且临床缺乏有效的治疗指南，临床医生需要加强对该病的认识和警惕。对可疑病例要尽早进行产前诊断，对确诊的产前病例应建议提早终止妊娠并于再次妊娠时进行产前诊断，避免患儿出生。对于已经出生的不明原因肾病综合征患儿或临床检查发现肾源性蛋白尿的患儿，建议尽早行分子遗传学检测、基因检测及病理诊断，同时建议进行全面的眼科检查，以明确病因。对于怀疑具有LAMB2基因突变临床表现出眼部异常特征的患者，特别是有明显小角膜或不明原因的视网膜脱离者，应进行尿蛋白定量检测及其他肾功能检查。Pierson综合征的早期发现可以及时对肾脏进行保护性医疗管理，并能提醒临床医生对眼部疾病的预防和治疗，改善患者的生活质量。