卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤13例临床诊治分析

许阡，成九梅

卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumor，SLCT）是卵巢性索间质肿瘤的一种亚型，十分罕见，其发生率占所有卵巢肿瘤的0.2%～0.5%[1]。卵巢SLCT好发于20～30岁的年轻女性，临床表现差异较大，三分之一的患者可表现为男性化的症状，如多毛、声音变粗、月经稀发甚至闭经、阴蒂肥大等[2-3]。因缺乏特异性表现，卵巢SLCT术前误诊率和漏诊率较高，确诊主要依靠术中探查、术后病理及免疫组织化学结果。手术是卵巢SLCT的主要治疗方法，部分患者术后需辅助化疗且需长期密切随访。总结首都医科大学附属北京妇产医院（我院）收治的13例经手术、病理确诊的卵巢SLCT患者的病历资料，并复习相关文献，以期为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2014年6月—2021年7月我院收治的13例卵巢SLCT患者的临床资料，所有患者的病历资料完整，术后于我院定期随访。

1.2 研究方法收集13例患者的年龄、临床表现、内分泌水平、影像学检查、手术情况、术后石蜡病理、免疫组织化学结果及预后，对这些资料进行回顾性分析。

1.3 统计学方法由于病例数较少，主要为描述性分析。正态分布的定量资料用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布的定量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，定性资料用例（%）表示。

2 结果

2.1 一般情况13例卵巢SLCT患者年龄13～72岁，中位年龄31.0（26.5，46.5）岁，10例（76.9%）患者≤40岁，3例（23.1%）患者已绝经，年龄分别为56岁、58岁和72岁。

2.2 临床表现及实验室检查13例患者中，8例（61.5%）表现为雄激素过多症状：月经周期延长、月经量减少，甚至继发闭经，血清睾酮水平均升高，最高可达30.41 nmol/L，其中1例患者出现面部痤疮、腹部体毛加重和声者变粗的表现；3例（23.1%）患者表现为异常子宫出血，其中2例患者表现为绝经后阴道出血；另2例（15.4%）患者无明显临床症状。13例患者均行肿瘤标志物检查，所有患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及 糖 类 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）均正常，仅2例患者CA19-9轻度升高（分别为32.23 kU/L、32.83 kU/L）。

2.3 影像学表现所有患者术前均行盆腔超声检查，8例（61.5%）为附件区囊实性肿物，其中4例为多房性改变；5例（38.5%）为附件区实性肿物，边界清，内部及周边可见血流信号。8例患者术前行盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增强检查，5例MRI表现为附件区囊实性肿物（3例考虑卵巢性索间质肿瘤可能性大），其中4例实性成分为主，呈等T1、稍长T2信号，增强后实性成分轻度至显著强化，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高信号，病变与卵巢血管关系密切；另1例囊实性肿物，囊性成分为主，多房，内见多发厚薄不规则分隔，较明显强化（见图1）；另3例MRI表现为附件区实性肿物，形态较规则，增强后不均匀强化。4例患者术前行盆腔CT增强检查，表现为附件区实性或囊实性肿物，边界清，增强扫描后实性部分呈明显强化。

图1 卵巢SLCT盆腔MRI图

2.4 术中探查及手术方式13例患者均行开腹或腹腔镜探查术，术中探查均为单侧卵巢肿瘤，肿瘤直径3～15 cm，表面光滑，其中囊实性肿物8例，实性肿物5例。10例绝经前患者中8例行患侧卵巢肿瘤切除术，2例行患侧附件切除术；3例绝经后患者中2例行腹腔镜全子宫及双侧附件切除术，1例因合并症不能耐受手术，仅行腹腔镜患侧附件切除术。

2.5 病理学特征术中肉眼见肿物表面光滑、包膜完整，实性成分剖面为黄色或暗红色组织，部分质地糟脆，呈鱼肉样或胶冻样，囊性成分为透明黏液或黄色清亮液体（见图2）。所有13例患者均经石蜡及免疫组织化学确诊为卵巢SLCT，根据2014年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）卵巢癌分期，11例患者为ⅠA期，2例患者为ⅠC期。其中高分化1例，高-中分化3例，中分化4例，中-低分化5例（其中1例伴有异源成分，为黏液上皮）。2例绝经后患者全子宫切除后病理均提示子宫内膜不规则增生。免疫组织化学结果，13例患者的抑制素α（inhibin-α）和钙视网膜蛋白（calretinin）表达均为阳性，12例患者CD99及细胞角蛋白（cytokeratin，CK）表达阳性，9例患者波形蛋白（vimentin）表达阳性，6例患者黑色素A（Melan-A）表达阳性，11例患者上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）均为阴性。3例患者于外院行DICER1基因检测，其中2例检出DICER1基因突变。

图2 卵巢SLCT术中所见及剖面肉眼观

2.6 后续治疗本研究中5例中-低分化卵巢SLCT患者（3例ⅠA期，2例ⅠC期），其中4例患者分别行患侧附件切除及盆腹腔多点活检的二次手术治疗，与前次手术间隔1～2个月，1例ⅠA期患者因13岁，患者家属坚决要求保留患侧卵巢，拒绝补充手术。其中2例ⅠC期患者术后行博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）方案化疗，3或4个疗程。1例ⅠA期患者病理提示异源成分（黏液上皮），因合并症较多未予化疗。

2.7 随访及预后13例患者随访5～78个月，中位随访时间33（9，42）个月。随访内容包括妇科检查、内分泌检查、盆腔超声、盆腔CT或盆腔MRI检查。13例患者随访至今均未复发，无瘤生存。

3 讨论

3.1 卵巢SLCT的发病机制目前卵巢SLCT的发病机制尚不明确，其发生可能与DICER1基因突变有关。研究表明，60%的卵巢SLCT患者可检测到DICER1基因突变[4]。绝大多数发现DICER1基因突变的患者为中、低分化，高分化卵巢SLCT的发病机制可能有别于中、低分化的卵巢SLCT，需要进一步大规模研究[5]。DICER1综合征是由DICER1基因突变导致的罕见的家族性肿瘤易感综合征，常见的DICER1综合征相关肿瘤除卵巢SLCT外，主要包括胸膜肺母细胞瘤、多发性结节性甲状腺肿、甲状腺癌、囊性肾瘤和横纹肌肉瘤等[6]。研究表明，DICER1基因突变的患者平均年龄更低，且更易表现为雄激素过多的症状[7]。本研究2例患者检出DICER1基因突变，分别为13岁和31岁，均出现雄激素过多症状，且术后病理均提示中-低分化，与文献描述相符[5，7]。因此，对于基因筛查检测到DICER1基因突变的卵巢SLCT患者，需警惕DICER1综合征的可能，同时行多学科会诊，以期更早发现其他DICER1基因相关的肿瘤及家庭成员的发病，尽早干预，提高患者的生存质量及生存时间。

3.2 卵巢SLCT的临床特点卵巢SLCT可发生于任何年龄，但好发于20～30岁的女性，不到10%的患者可发生在初潮前或绝经后[8]。绝大多数（＞95%）卵巢SLCT病灶是单侧的，且仅局限于卵巢，在诊断时几乎90%的患者处于FIGO分期Ⅰ期[2-3]。

卵巢SLCT患者约三分之一会出现雄激素过多的临床症状[9]。早期表现为去女性化症状，如月经减少、闭经和乳房萎缩等，继续发展可表现为男性化，如多毛症、痤疮、声音变粗、前额头发稀疏、喉结增大和阴蒂肥大等[5]。少数患者仅表现为雌激素过多的临床症状，如月经过多、阴道出血、月经紊乱或绝经后阴道出血。子宫内膜诊刮病理通常提示子宫内膜增生、不典型增生，甚至子宫内膜癌[9-10]。约50%的患者临床症状可表现腹部包块相关症状，如腹痛、腹胀及下腹部包块等[11]。对于DICER1基因突变的患者，更需警惕DICER1综合征相关易感肿瘤的临床表现，如甲状腺肿大、甲状腺功能亢进、肺囊肿、呼吸困难、气胸、血尿、腰痛和腹部包块等[12]。本研究13例患者中8例表现为雄激素过多的表现，其中1例患者进一步发展为男性化表现；3例患者为异常子宫出血，其中2例患者表现为绝经后阴道出血，子宫病理提示子宫内膜不规则增生，与文献相符。对于盆腔肿物的患者，若出现月经减少、闭经、多毛症、痤疮和声音变粗等症状，尤其是20～30岁的年轻女性，应及时考虑卵巢SLCT的可能性，以期术前制定更为合理的治疗方案，提高诊疗水平。对于检测出DICER1基因突变的卵巢SLCT患者，需警惕其他系统症状的发生。

3.3 卵巢SLCT的诊断血清睾酮是卵巢SLCT重要的标志物，可辅助卵巢SLCT的诊断。影像学检查亦可作为卵巢SLCT的术前辅助诊断，多表现为囊实性或实性肿物[13]。本研究13例患者中，8例（61.5%）患者血清睾酮水平升高，最高可达30.41 nmol/L。影像学检查表现均为囊实性或实性肿物，因此术前应结合肿瘤标志物及影像学检查，充分考虑此疾病可能性并制定最优化诊疗方案。

诊断卵巢SLCT的金标准主要为组织病理学和免疫组织化学检测。在肉眼观上，卵巢SLCT多表现为实性、表面光滑的肿物，切面多呈黄色，也可呈暗红色或褐色，质地柔软、肉样感。肿瘤较大时，常具有多房囊性成分，内含透明的液体[10，14]。根据组织学形态的不同，世界卫生组织（2020）女性生殖系统肿瘤分类将卵巢SLCT分为高分化、中分化、低分化和网状型[15]。在后3种类型中，20%的肿瘤中可出现异源成分，最常见的是胃肠型黏液上皮[4，16]。在免疫组织化学中，通常将inhibin-α和calretinin联合用于卵巢SLCT的诊断，inhibin-α特异度高，calretinin敏感度高[8，10]。此外，vimentin、CK、CD99和Melan-A多表现为阳性，EMA是卵巢SLCT特异性阴性标志物[10，17]。本研究13例患者均经组织病理学及免疫组织化学证实为卵巢SLCT。这些患者均建议行DICER1基因突变的筛查，首先行基因序列分析，检测是否有DICER1基因杂合突变或可疑DICER1基因功能丧失，如未发现致病性突变，再行缺失或重复序列分析，除外DICER1综合征[12]。但仅3例患者进行了DICER1基因检测，2例检出DICER1基因突变，需充分提高对此疾病的认知，增加相应基因检测及后续管理能力。

3.4 卵巢SLCT的治疗由于卵巢SLCT的罕见性，目前尚无标准化的治疗方案，治疗取决于患者的年龄、生育要求、肿瘤分期及分化程度[1]。

3.4.1 手术治疗手术是卵巢SLCT的主要治疗方法，手术范围取决于肿瘤的分期、分化程度以及生育要求[18]。FIGO分期为Ⅰ期、无生育要求的患者，建议行全子宫及双侧附件切除术，有生育要求的年轻患者可行保留生育能力（单侧附件切除）手术[19]。对于分化良好的ⅠA期患者，可仅行肿瘤切除的保守性手术[20]。绝经后或晚期的患者，应行全子宫及双侧附件切除术，术中探查并应行盆腹腔多点活检明确分期[16]。鉴于卵巢SLCT很少发生淋巴结转移，因此术中盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结取样或切除不是必须的[10]。本研究13例患者均为FIGO分期Ⅰ期患者，手术原则与文献描述相符。

3.4.2 化疗卵巢SLCT术后辅助化疗的作用尚有争议。低危FIGO分期Ⅰ期患者建议观察，高危FIGO分期Ⅰ期患者（如分化差、有丝分裂指数高、含有异源成分、肿瘤破裂、FIGO分期ⅠC期）以及FIGO分期Ⅱ～Ⅳ期的患者推荐以铂类为基础的辅助化疗[8，19]。有文献表明，含有异源成分虽然是预后不良的因素之一，但是胃肠型黏液上皮对不良预后的影响较小[9]。化疗周期取决于肿瘤的分期，ⅠC期患者建议化疗3～4个疗程，Ⅱ～Ⅳ期患者推荐4个疗程，转移性肿瘤可升级至6个疗程[21]。最常用的化疗方案是BEP方案，替代方案包括紫杉醇+顺铂（TP）方案、长春新碱+放线菌素+环磷酰胺（VAC）方案和异环磷酰胺+依托泊苷+顺铂（VIP）方案等[9]。本研究患者总体化疗方案与文献相符。

3.5 卵巢SLCT的预后及随访据文献报道，卵巢SLCT的预后与肿瘤的分期有关，ⅠA期的复发率仅为7%，ⅠC期的复发率可高达30%，Ⅱ～Ⅳ期预后较差，复发率为73.7%[16]。与其他卵巢性索间质肿瘤相比，卵巢SLCT复发一般较早，95%的患者在术后5年内复发[22]。因此，卵巢SLCT患者需密切随访，建议术后第1年每3个月随访1次，第2年每4个月随访1次，第3年每6个月随访1次，此后每年随访1次，随访包括妇科检查、内分泌检查、盆腔超声、盆腔CT或MRI检查[8]。对于DICER1突变患者，需多学科联合随访，每年对患者进行多系统的评估和体格检查，包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统、运动系统、中枢神经系统和内分泌系统等[12]。本研究13例患者随访5～78个月，考虑11例为ⅠA期患者预后较好，2例为ⅠC期患者，术后BEP方案标准化疗，预后较好，因随访时间较短，尚未见复发。此后将继续严密随访，及时发现复发、及时治疗。

3.6 卵巢SLCT复发患者的治疗目前尚无复发患者治疗的最佳方案，手术治疗是复发患者治疗的基础，需尽早行肿瘤细胞减灭术[23]。术后建议行3个疗程的BEP方案化疗或6个疗程的紫杉醇联合卡铂方案化疗[22]。此外，贝伐珠单抗可能作为一种有前景的药物治疗复发性卵巢SLCT，已有研究表明其在复发性卵巢性索间质肿瘤的治疗中具有一定效果[1]，但仍需长期大样本临床研究。

综上，卵巢SLCT是一种罕见的卵巢性索间质肿瘤，好发于20～30岁的年轻女性。其发病机制目前尚不明确，可能与DICER1基因突变有关。治疗以手术为主，术中和术后病理可明确SLCT诊断，酌情可联合化疗，建议术后多学科联合随访。治疗方案亦需更多大样本的研究，以期制定最优的标准化治疗方案，提高患者的预后。