基于脉图参数构建原发性高血压患者伴左心室肥厚的风险预测列线图模型

张梦楚，赵倩倩，解天骁，郭睿，王忆勤，燕海霞

上海中医药大学上海市健康辨识与评估重点实验室，上海 201203

高血压是心血管疾病事件公认的危险因素，患者左室工作负荷长期增加可引起左心室肥厚（LVH）、左心房扩大、心律失常等。脉诊是辨证论治的重要依据，在临床诊病中发挥重要作用。中医辨证治疗高血压，在缓解临床症状、减缓靶器官损害进程方面有独特优势。脉为血府，为气血运行之所。当心脏搏动时，血液得以推动而形成脉搏。心脏有节律地收缩和舒张时，射入主动脉的血液形成脉搏波，并沿动脉系统传播。因此，通过脉象信息评估血管及心脏状态，分析脉图特征获得高血压病程发展变化过程信息成为可能。现代脉学研究显示，脉管搏动是由心脏射血活动引起的血液和血管壁的振荡，这种振荡受到波的离散、血液和管壁黏滞性的阻尼作用、外周反射波的迭加、动脉管壁弹性模量等因素的影响。脉象变化与心肌健损、收缩力强弱、传导功能状态等有关；与心脏搏动的速率、节律、每搏输出量、有效循环血容量、血液成分、血凝状况、血液流速流态等有关；与脉管的粗细、弹性，血管壁内外的阻力等有关。LVH是高血压常见的靶器官损害，是冠心病、心律失常等心血管不良事件的独立危险因素，早期发现高血压患者心室血流动力学异常，并采取干预措施，可减轻心脏及其他靶器官损伤。本研究分析原发性高血压患者脉图参数与LVH的相关性，探讨与原发性高血压伴LVH风险相关的脉图参数，并构建列线图模型，为高血压心脏损害的早期预警、治疗提供中医诊断依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2020年7月－2021年5月上海中医药大学附属曙光医院、上海市中医医院心内科住院治疗的原发性高血压患者206例，其中男性87例，女性119例。分为原发性高血压无LVH组（以下简称“无LVH组”）123 例，原发性高血压伴LVH 组（以下简称“LVH组”）83例。本研究严格遵循伦理道德准则。

1.2 诊断标准

1.2.1 高血压

依据《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》：未服用降压药物情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg者；既往有高血压史，目前正服用降压药，血压低于140/90 mmHg者。

1.2.2 左心室肥厚

参照2013ESH/ESC高血压管理指南、2015中国台湾地区高血压管理指南及2014日本高血压指南推荐诊断LVH 的标准：左室质量指数（LVMI）≥115 g/m（男性）、≥95 g/m（女性）以《临床心血管病学》为依据，将室间隔及左室后壁舒张末期厚度≥12 mm作为诊断LVH的补充指标。

1.3 纳入标准

①年龄22～85岁；②符合上述诊断标准；③患者自愿参加本研究并签订知情同意书。

1.4 排除标准

①继发性高血压；②伴肥厚型心肌病、心脏淀粉样变性等所致的LVH；③伴先天性心脏病、瓣膜病、肺源性心脏病、心包积液及胸腔积液；④伴严重肝、肾功能异常；⑤妊娠、精神病、恶性肿瘤、痴呆或精神障碍；⑥临床采集资料不全。

1.5 方法

1.5.1 临床资料

参考《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》，纳入高血压常见危险因素。收集患者的一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量，计算体质量指数（BMI）。录入住院期间的血生化指标（包括总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血清尿酸、血清肌酐、尿素、胱抑素C、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、血清钾、C反应蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白），超声心动图指标包括左室舒张末期内径（LVEDD）、舒张末期间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）。

根据Devereux校正计算LVMI，LVMI（g/m）＝LVM（g）÷体表面积（m）。目前公认用于LVM的计算方法是M型超声的立方体法。LVM（g）＝0.8×1.04×[（LVEDD＋IVST＋LVPWT）－LVEDD]＋0.6；体表面积（m）＝0.005 7×身高（cm）＋0.012 1× 体 质量 （kg）＋0.088 2（男性）；体表面积（m）＝0.007 3×身高（cm）＋0.0127×体质量（kg）－0.2106（女性）。

1.5.2 脉图参数采集

采用SMART-Ⅰ型中医脉象数字化分析仪采集患者左手关部脉图。患者检查前端坐或平卧休息5 min以上，取正坐位或仰卧位，左前臂自然伸直，与心脏水平保持一致，手腕伸直，手掌向上，手指微微弯曲，腕关节下方垫脉枕，取寸口关部（此处脉搏搏动最明显，易于检测）。使用传感器垂直螺旋式逐渐加压，确定最佳压力的大致范围，脉象采集时取7个压力段，最佳压力段采样时间60 s，其余压力段采样时间10 s，采集频率720 Hz，选择最佳压力段脉图用于脉图参数分析。

1.5.3 脉图时域参数

SMART-Ⅰ型中医脉象数字化分析仪自动分析脉图时域参数，主要参数包括T1、T4、T5、T、H3/H1、H4/H1、H5/H1、W1、W2、W1/T、W2/T等，见图1。H3/H1主要反映血管的顺应性和外周阻力，H4/H1主要反映外周阻力高低，H5/H1主要反映主动脉顺应性和主动脉瓣功能情况，W1/T、W2/T主要反映动脉管壁弹性和外周阻力大小，T1/T与心脏的射血功能有关。

图1 脉图时域参数

1.6 统计学方法

采用Excel2010软件进行数据管理，双人双遍录入并核对。采用SPSS25.0统计软件进行数据分析。①单因素分析及Logistic回归分析：计量资料不满足正态性、方差齐性，以（，）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用Chi-square检验。依据前期研究结果，将各脉图参数按升序排列，均匀分为1、2、3等级，将连续变量转换为多分类变量，对各变量进行单因素Logistic回归分析，将有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析（向前逐步法），得出与原发性高血压患者合并LVH风险独立相关的脉图参数。＜0.05表示差异有统计学意义。②列线图模型构建与验证：应用R 4.1.1 rms程序包，根据与原发性高血压患者合并LVH风险独立相关脉图参数建立列线图预测模型，采用计算机模拟重复采样法（Bootstrap法）重复抽样1 000次，对列线图模型进行内部验证。分别采用校正曲线和受试者操作特征（ROC）曲线评估列线图模型的准确度和区分度，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验列线图模型的校准度。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

LVH组与无LVH组患者总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、尿素、胱抑素C、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、血清钾、超敏C反应蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白比较差异无统计学意义（＞0.05）。LVH组年龄、女性占比、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸显著高于无LVH组，差异有统计学意义（＜0.01）。见表1。

表1 原发性高血压无/有LVH组一般资料比较［M（Q1，Q3）］

2.2 2组脉图参数比较

2 组脉图参数比较结果显示，LVH 组脉图参数H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T较无LVH组显著升高（＜0.05，＜0.01），提示原发性高血压伴LVH患者血管顺应性较差。见表2。

表2 原发性高血压无/有LVH组脉图参数比较［M（Q1，Q3）］

2.3 原发性高血压合并左心室肥厚风险的独立相关脉图参数分析

以原发性高血压是否伴有LVH为因变量（否为0，是为1），脉图参数分类变量作为自变量，分别进行单因素Logistic回归分析，见表3。

表3 原发性高血压合并LVH脉图参数的单因素Logistic回归分析

将有统计学意义的脉图参数H3/H1、W2、T5、T、W1/T分类变量纳入多因素Logistic回归分析（向前逐步法），探讨与原发性高血压患者LVH风险独立相关的脉图参数。结果显示，T、H3/H1、W1/T是原发性高血压合并LVH的独立危险因素，见表4。

表4 原发性高血压合并LVH脉图参数的多因素Logistic回归分析

2.4 列线图模型的建立和评估

根据多因素Logistic回归分析确定的独立预测因素（T、H3/H1、W1/T）构建列线图模型，见图2。依据列线图模型中各自变量对结局变量的影响程度，对每个自变量取值水平进行赋分。T：1级＝0分，2级＝42分，3级＝84分；H3/H1：1级＝0分，2级＝32分，3级＝64分；W1/T：1级＝0分，2级＝50分，3级＝100分。每例原发性高血压患者各项评分相加得到总分，根据总分计算患者发生LVH风险的概率。通过ROC曲线评估列线图模型的区分度，AUC＝0.923（95%CI为[0.865，0.981]），表明该列线图模型区分度良好，具有很高的诊断效能，见图3。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明该列线图模型具有较好校准度（＝6.359，＝0.607）。采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，通过校正曲线评估列线图模型的准确度。校正曲线显示，校正曲线与理想曲线拟合较好，预测值与实测值基本一致，说明模型具有良好的预测准确度，见图4。

图2 基于脉图参数的原发性高血压患者LVH发生风险列线图

图3 原发性高血压患者伴LVH列线图模型的ROC曲线

图4 原发性高血压患者伴LVH列线图模型的校准曲线

3 讨论

原发性高血压作为常见的心血管疾病，其危害不仅在于血压升高本身，更值得关注的是长期高血压引起的靶器官功能损害，导致重要脏器功能减退或丧失，部分无症状患者在首次就诊时即发现靶器官损害。长期高血压导致心脏后负荷增高，心室出现适应性代偿，心肌重塑，导致LVH、动脉顺应性降低、心功能损害，形成高血压性心脏病。LVH是原发性高血压常见的亚临床靶器官损害之一，也是引起心力衰竭、心律失常、脑卒中甚至猝死等不良心脑血管事件的独立危险因素。血压长期升高累及心脏，使心脏结构和功能改变，患者左心房增大，随着病情恶化，心肌纤维增粗导致左室肥厚，不能进行正常舒张，心肌收缩功能障碍，最终出现心力衰竭。

本研究结果显示，LVH组年龄、女性占比、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸显著高于无LVH组，差异均有统计学意义。年龄是高血压等心血管疾病的常见危险因素。性别差异显示女性患LVH的风险较高，目前缺乏高血压患者性别与LVH相关研究报道，有待进一步研究。尿酸水平与LVH呈正相关，提示高尿酸水平在原发性高血压患者LVH发生过程中起着重要作用。原发性高血压患者血清尿酸水平与血压水平、左心室重构指标密切相关，其可能参与原发性高血压的发生发展，进一步影响左心室重构进程。高尿酸血症可引起内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化的早期发展，并先于斑块的形成，尿酸盐晶体沉积在血管壁上可引起炎症反应，直接损伤血管内膜，最终激活血小板和凝血系统。张秋伊等研究发现，尿酸是高血压发病风险预测的独立危险因素。血肌酐升高多提示肾脏受损，能较准确反映肾实质受损情况。严惠芳等探讨肾功能指标肌酐/尿素氮与脉图参数的相关性发现，W/T、H3/H1与肌酐/尿素氮有相关性，提示脉图参数变化与肾功能变化相关，脉图参数对于高血压患者靶器官损害评估的价值有待深入探讨。本研究结果提示，LVH组同型半胱氨酸显著高于无LVH组。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物，高水平的血同型半胱氨酸是心血管疾病及中风的危险因素，可造成血管内皮发生氧化损伤，进一步研究可考虑将血生化指标纳入预测模型。

目前，高血压发生LVH的机制尚未完全阐明。血压增高导致的心脏压力负荷和容量负荷增加是高血压发生LVH的重要因素。然而，临床上部分高血压患者LVH程度与血压水平并不相关，一些长期血压控制良好的高血压患者仍会出现LVH甚至进展。因此，血流动力学并非导致LVH的唯一因素。目前研究认为，交感神经-肾上腺素系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、内皮细胞功能障碍、氧化应激和炎症反应、胰岛素抵抗、细胞内钙超载、遗传和基因突变等均与LVH的发生发展密切相关。

《素问·五脏生成篇》有“诸血者，皆属于心”，《素问·脉要精微论篇》有“夫脉者，血之府也”，《灵枢·胀论》有“夫心胀者，烦心短气，卧不安”。范金茹等将高血压合并LVH的中医病名称为“心胀”。通过诊脉可获取五脏六腑功能、气血阴阳盛衰等综合信息，脉搏波中蕴藏了极其丰富的人体生理病理信息，尤其是血液与血管的状况。时域分析法是一种较直观的脉图分析方法，可对脉图上能反映生理意义的幅值、时值等进行定量化测量。脉图典型周期与心脏舒缩活动的一个周期相对应，分为主波、重搏前波、降中峡、重搏波4个主要特征点，相对应的幅值与时值能反映血管动脉弹性、血管外周阻力、心脏功能等心血管状态。

本研究结果提示，脉图参数T、H3/H1、W1/T是原发性高血压合并LVH的独立危险因素，均与高血压合并LVH风险呈正相关。脉图参数T越大表示心率越慢，LVH患者经常出现心内膜下心肌缺血，导致异位激动的形成，QT间期延长，心脏供血不足或老年退行性变，也会引起的窦房结功能减退可能引起心率减慢，在一定程度上反映左心收缩功能减弱。但也有研究表明，老年高血压患者静息心率加快与LVH密切相关，可作为LVH的预测因素。脉图参数H3/H1主要反映血管的顺应性和外周阻力，其数值增大提示血管顺应性差，外周阻力增大。本研究结果提示，LVH组患者的脉图参数H3/H1较无LVH组显著增大，脉图表现为重搏前波抬高、出现更早，说明随着高血压患者血管顺应性降低、外周阻力增大，其发生心血管不良事件的风险增高，临床上表现为患者的血管弹性下降，血管壁硬化更为严重。脉图参数H3/H1的变化与血管紧张度相关，其数值升高常表现为弦脉，弦脉是高血压患者的常见脉象，以管壁坚挺、紧张度增高为指感特征。在切诊过程中，指下所感觉到的弦脉特征为“端直以长”“如按琴弦”。《素问·平人气象论篇》论述轻度弦脉为“如揭长竿”，重度者“急益劲，如新张弓弦”。高血压患者脉象弦硬程度增强，这与血管张力增高、弹性变差、血管硬化、顺应性降低有关，如果血管硬化更严重，血管增厚越明显，管壁越狭窄，则外周阻力增大，可致血压升高。W1对应主波上1/3处的脉图宽度，相当于动脉内压力高水平状态所维持的时间。W1/T对应主动脉压力升高的持续时间与脉动周期的比值，与重搏前波的出现时间和外周阻力有关。动脉弹性差时，重搏前波出现早，与主波接近或叠加，或外周阻力增加，H3增高等均可出现高大主波，使W1/T增高。有研究表明，随着血压分级的升高，外周阻力也不断增高，使血压不断升高，互为因果，心脏射血功能减弱，导致心排量下降，心室内压力升高，最终导致心肌肥厚。本研究结果显示，W1/T是原发性高血压合并LVH的独立危险因素之一，其数值升高则心室肥厚风险增加，与血管硬化、外周阻力增大的病理变化一致。

目前，列线图模型已广泛用于预测多种心血管疾病的预后及个体治疗决策等方面，可作为直观、个体化的预后判断工具。已有学者开展列线图预测心血管疾病并发症的研究，模型中纳入的变量多包括血生化指标及生活习惯等危险因素。本研究旨在建立基于中医脉图参数的原发性高血压患者合并LVH风险预测列线图模型，为高血压心脏损害的早期预警、治疗提供中医诊断依据。下一步研究也可考虑将问诊信息、血生化指标等纳入模型。

综上，本研究发现，原发性高血压患者发生LVH与年龄、性别、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸和脉图参数H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T 相关。脉图参数T、H3/H1、W1/T 是原发性高血压合并LVH 的独立危险因素。本研究基于脉图参数构建的列线图模型可较准确地预测原发性高血压合并LVH 的发生风险，脉图参数检测可为原发性高血压患者LVH 的早期预防提供简便有效的客观依据。今后将通过大样本、多中心的前瞻性研究进一步完善模型，为基于脉图参数开展高血压精准分层管理奠定基础。