Beckmann重排合成N-(2-萘基)乙酰胺的综合实验设计

孙娜娜，邓力克，孙悦，顾玮瑾，王炳祥，谢兰贵

南京师范大学化学与材料科学学院，江苏省生物医药功能材料协同创新中心，南京 210023

近年来，化学科研及化工生产实验室安全事故时有发生，这进一步提醒我们在化学教学过程中对化学实验的安全性要有更高的要求。通过设计安全的实验方案，在实验教学中不断增强学生在实验安全方面的认知和意识，有利于树立学生在从事科研和生产活动中的安全意识，从根本上达到安全生产的目的。肟化反应和贝克曼重排反应是高校化学专业重要的基础有机实验之一[1,2]，大部分的实验教材采用的方案是由环己酮制备己内酰胺，该方法具有原料易得、实验操作简单、学生易上手、反应时间短等优点。但其存在的问题也是无法忽视的：

1) 反应需用高浓度腐蚀性强酸试剂，反应结束后需要用碱进行中和，试剂安全性较差。

2) 重排反应需要加热至120-125 °C进行，反应过程大量放热，温度常常瞬间升高，反应过程安全性一般。

3) 反应物和产物没有生色团，反应进程监测较困难。

4) 反应后处理时产物损失较大，导致收率较低。

有关该实验的改进已有一些报道，主要涉及寻找温和的反应条件、简便的操作方法、提高反应的收率等[3-5]。高鹏等[6]研究发现使用催化量四溴化碳/三苯基膦作为引发剂，在80 °C下能够顺利实现有效的贝克曼重排反应。我们最近的研究[7]发现以化学剂量的四氯化碳和三苯基膦原位形成Appel盐，可以使肟在室温条件下发生重排，然后经水解生成酰胺产物。该反应条件更为温和，同时又达到了避免使用腐蚀性酸体系的目的。

在该研究工作的基础上，我们尝试对该实验方案进行改进与创新设计，并应用于本科教学实验。探索采用以2-萘乙酮为起始原料，经肟化后在Appel盐参与下，常温进行贝克曼重排反应，得到N-(2-萘基)乙酰胺。该实验方案避免了强酸和高温条件的使用，在实验安全性方面体现出独特的优势。同时反应现象明显、产物收率高、可重复性好，适于本科实验教学。

该实验方案综合运用了无水无氧反应(Schlenk)技术、薄层色谱法、柱层析法、核磁共振波谱法。实验综合性强，拓展空间大，能够有效提高学生的综合实验技能；同时将学术上的最新研究成果与本科教学实验相结合，引入新型贝克曼重排的反应机理，通过对比学习，不仅能加深学生对贝克曼重排原理的认知，还增强了对创新意识和科研思维的培养。

1 实验部分

1.1 实验目的

(1) 通过2-萘乙酮肟的制备和重排进一步掌握Beckmann重排反应的原理。

(2) 通过薄层色谱法监测2-萘乙酮肟的制备过程，进一步认识薄层色谱法在有机科研中的重要性。

(3) 熟悉并掌握有机化学实验中合成、监测、分离等单元操作的综合运用。

1.2 实验原理

本实验通过肟化反应和贝克曼重排两步反应来制备N-(2-萘基)乙酰胺。合成路线如下(图1)：

图1 N-(2-萘基)乙酰胺的合成路线

第一步，2-萘乙酮经盐酸羟胺肟化生成2-萘乙酮肟。

第二步，2-萘乙酮肟在Appel盐的作用下发生贝克曼重排，这一步反应在中性常温下进行，其机理推测如图2所示：

图2 Appel盐促进贝克曼重排反应的机理推测

1.3 实验试剂、仪器与装置

实验所需试剂及材料见表1。

表1 实验药品和试剂

实验主要仪器设备见表2。

表2 实验仪器和型号

实验装置如图3所示。

图3 实验装置示意图

1.4 实验步骤

1.4.1 2-萘乙酮肟的制备

在100 mL三颈烧瓶中加入0.680 g (4 mmol ) 2-萘乙酮、0.445 g (6.4 mmol)盐酸羟胺、0.656 g (8 mmol) 醋酸钠、20 mL乙醇(80%)。将上述混合物在90 °C下搅拌回流3 h，薄层色谱(TLC)监测反应(展开剂为石油醚/乙酸乙酯，10 : 1，体积比)，展开后的薄层板在紫外灯照射下显示已无原料2-萘乙酮，表示反应完全。体系冷却后析出大量白色固体。干燥后称重并计算产率。

1.4.2 N-(2-萘基)乙酰胺的制备

(1) 常温反应。

① 用电子天平称取干燥的2-萘乙酮肟(74.7 mg，0.4 mmol)、三苯基膦(209.8 mg，0.8 mmol)，加入25 mL施兰克(Schlenk)管中。

② 将施兰克管通过带旋塞的导管与无水无氧操作线上的双排管相连。

③ 旋转双排管的双斜旋塞使体系与真空管相连，抽真空2 min。

④ 检查氮气钢瓶减压阀，确保已关闭，再打开氮气钢瓶总开关，调节减压阀，同时注意观察鼓泡器控制气体流速均匀。旋转双排管上双斜三通，使反应系统与惰性气体管路相通。观察鼓泡器，待反应体系压强不小于室内气压即可旋转双斜三通再次抽真空2 min，如此反复3次，即抽换气完毕。

⑤ 在氮气氛围下向反应管中加入四氯化碳(0.046 mL，0.48 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3.0 mL)。

⑥ 旋转施兰克管的活塞使其密封，与双排管断开，转动双斜旋塞使双排管不与大气相连，及时关闭氮气钢瓶的总阀和减压阀、关闭真空泵。反应体系在室温下搅拌反应3 h (TLC监测反应)。反应结束后，得到砖红色透明溶液。

(2) 薄层色谱定性分析。

在距离硅胶薄层板一端1 cm处，用铅笔画好起始线，用毛细管点上反应管中粗产品混合样。量取5 mL展开剂(石油醚/乙酸乙酯，体积比3 : 1)倒入展缸中，将点样板放入其中，当展开剂接近板的上端下1 cm处时，将其取出，观察分离情况，并用铅笔画出展开剂前沿。将薄层板放在紫外灯下观察，用铅笔绕亮点作出记号，计算出每个样点的比移值Rf。

(3) 萃取、洗涤。

向反应管中溶液加入5 mL蒸馏水水解，用乙酸乙酯萃取三次(每次10 mL)。有机相用饱和食盐水(10 mL)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后使用旋转蒸发仪浓缩得到红棕色油状粗产物。

(4) 柱层析分离N-(2-萘基)乙酰胺。

① 层析柱的制备：取砂芯色谱柱(直径2 cm)，用硅胶作为吸附剂，湿法装柱。

② 湿法上样：将粗产物用尽量少的二氯甲烷溶解后全部转移至层析柱上层。

③ 洗脱分离：首先用体积比5 : 1的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱，必要时加压淋洗；此时极性较小的三苯基膦和2-萘乙酮肟先被洗出；用薄层色谱法对洗脱液进行跟踪，直到三苯基膦和2-萘乙酮肟全部被洗脱，再用约120 mL 3 : 1的石油醚-乙酸乙酯洗脱，最后用1 : 1的石油醚-乙酸乙酯作洗脱剂洗脱出产物，将收集到的产物洗脱液蒸馏浓缩，干燥，称重并计算产率。

(5) 测定N-(2-萘基)乙酰胺的核磁共振氢谱。

称取5 mg产物放入核磁管中，加入0.6 mL氘代氯仿，盖好核磁管帽，轻轻摇晃使样品充分溶解。将核磁管按规定放入转子，擦拭干净后放入仪器。在电脑软件中设置好样品采集所需条件，进行采样，扫描得核磁共振氢谱图。

2 结果与讨论

以2-萘乙酮、盐酸羟胺为原料通过肟化反应得到2-萘乙酮肟的产率为80%。2-萘乙酮肟在中性条件下发生贝克曼重排得到N-(2-萘基)乙酰胺的产率为76%。产物为砖红色粘稠油状物。

将产物进行核磁测定，图4为N-(2-萘基)乙酰胺的1H NMR谱图，1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.60 (br, 1H)，8.22 (d,J= 1.2 Hz, 1H)，7.78-7.70 (m, 3H)，7.55-7.45 (m, 1H)，7.44-7.39 (m, 2H)，2.22 (s, 3H)。

图4 N-(2-萘基)乙酰胺的1H-NMR谱图

在1H NMR谱图中，化学位移δ8.60处为与氮相连的氢的宽峰，2.22处为与羰基相连的甲基氢，与分子结构相符。

3 结语

该实验将Appel反应和贝克曼重排反应相结合，运用无水无氧操作进行合成、薄层色谱法进行反应监测、柱层析法进行分离、核磁共振氢谱进行结构鉴定，从而达到拓展学生实验技能、提高学生实验操作熟练度与连贯性、帮助学生理解实验操作背后原理的目标。该综合实验方案避免了重排反应过程中强酸试剂和高热条件的使用，在中性、常温条件下即可进行贝克曼重排反应，使实验操作的危险性大大降低。通过科研成果与教学方案的有机结合，在符合安全性实验要求、培养安全实验生产意识的同时，引导学生对实验原理进行深层次思考，激发学生的创新能力，适合在面向高年级本科生的有机化学综合实验课程中开展。