潜在不适当用药对社区轻度认知障碍者衰弱的影响研究

王思蒙，马立安，张军伟，周丽梅，徐媛媛，张颖，王晨瑜，王丽娜*

衰弱是一种临床综合征，主要表现为不明原因的体质量下降、自我报告疲乏、体力活动量降低、握力下降、步速减慢5 种形态［1］。研究表明，轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）者的衰弱发生率为43.4%～64.2%［2-3］。与非MCI 老年人相比，MCI 合并衰弱老年人的阿尔茨海默病发生风险增加2.3 倍，日常生活活动能力下降发生风险增加12～13 倍［4-5］。因此，老年MCI 者的衰弱归因及症状管理为阿尔茨海默病防控提供了新思路。近期，国外多项研究表明，潜在不适当用药（potentially inappropriate medications，PIM）是导致衰弱发生的危险因素［6-7］。Beers 标准（Beers criteria）对PIM 的定义为：药物有效性尚未确立和/或药物不良事件的发生风险超过预期临床获益，同时缺少较安全的可替代药物［8］。既往研究结果显示，44.0%～46.7%的衰弱老年人至少服用1 种潜在不适当药物［6-7］，而老年MCI 者的PIM 发生率为33.8%～74.0%，PIM 长期暴露易引起个体明显认知功能下降和高死亡率［9-11］。老年MCI 者PIM 发生率较高且危害较大，但PIM 与老年MCI 者衰弱之间的关系尚不明确，PIM 是否参与了该人群的衰弱发生，以及影响程度如何，有待进一步探讨。鉴于此，本研究以社区老年MCI 者为研究对象，探讨PIM 对其衰弱的影响，并分别分析PIM 涉及药物数量和种类对老年MCI 者衰弱的贡献度，从而为社区医务人员明确MCI 人群衰弱特征和常见PIM 暴露种类、早期开展药物归因管理、延缓老年人认知衰退提供参考依据。

1 对象与方法

本研究为横断面研究设计，遵照“加强观察性流行病学研究报告的质量声明”（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）的 规范要求进行报告［12］。

1.1 研究对象 于2021年3—7 月，采用多阶段抽样方法在合肥市包河区抽取老年MCI 者为研究对象。具体抽样方法为：（1）以合肥市包河区为抽样池，采用抽签法在12 个街道中随机抽取3 个街道；（2）以街道为中心，以其所辖居民社区为抽样范围，在每个街道随机抽取1 个社区，共抽取3 个社区；（3）在街道居委会等部门的配合下，采用方便抽样法，在社区居委会组织的活动（社区建立健康档案、健康知识教育讲座等）中设立调查点，深入活动中心（社区老年活动中心、老年大学、社工活动中心、义诊活动等）进行抽样。参考Petersen 诊断标准［13］，本研究使用的MCI 诊断标准为：（1）主诉或知情者报告记忆功能减退；（2）经蒙特利尔认知评估基础量表（Montreal Cognitive Assessment-Basic，MoCA-B）评估，表现出与年龄和受教育年限不符的认知功能损害［14］；（3）日常生活功能未受影响，即Barthel 指数（Barthel Index，BI）＞40 分［15］；（4）经社区医生诊断，无痴呆。纳入标准：（1）年龄≥60周岁；（2）受试者自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）双手及双下肢残疾，无法完成评估者；（2）存在言语交流障碍者；（3）伴有严重躯体疾病（如Ⅳ级心力衰竭、急性心肌梗死、急性肾衰竭、急性脑出血等）或处于疾病终末期；（4）伴有严重精神障碍（如精神分裂症、偏执性精神病、躁狂症等）或意识障碍者。根据观察性研究的样本量计算方法，样本量应为自变量个数的5～10 倍［16］。本研究共纳入18 个自变量，故样本量为180 例。考虑到无效问卷，将样本量扩大10%［17］，计算所需样本量为198。本研究经解放军联勤保障部队第901 医院审查批准（批准编号：901YYLL2021019）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 采用一般资料调查表，收集受试者的社会人口学特征、生活方式指标、躯体功能状况。（1）社会人口学特征，包括性别、年龄、受教育程度、婚姻状况、居住情况、经济来源。（2）生活方式指标，包括吸烟、饮酒情况。（3）躯体功能状况，包括体质指数（BMI）、上肢肌力功能、下肢肌力功能、躯体患病情况、视力、听力、咀嚼功能。其中，参照美国手部治疗师协会提出的测量方法，上肢肌力功能采用握力进行评估［18］，测量老年人优势手握力3 次，取平均值。下肢肌力功能采用简短体能测试方案（short physical performance battery，SPPB）进行评估，SPPB 包括平衡能力、步行速度、椅子坐立3 部分，每项得分为0～4 分，总分为0～12 分，以0～6 分为躯体功能差、7～9 分为躯体功能中等、10～12 分为躯体功能良好［19］。躯体患病情况采用查尔森共病指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）进行评估［20］。视力、听力、咀嚼功能的评估采用我国养老服务评估标准［21］。

1.2.2 衰弱状况评估 采用衰弱综合评估工具（Comprehensive Frailty Assessment Instrument，CFAI）评估受试者的衰弱状况。CFAI 量表包含4 个维度共23 个条目，可分别评估身体衰弱、心理衰弱、社会衰弱、环境衰弱情况。CFAI 总分为20～97 分，≤20 分表示无衰弱，分数越高表示衰弱程度越严重。量表的Cronbach's α 系数为0.81，表明具有较好的信度［22］。

1.2.3 PIM 情况评估 采用《中国老年人潜在不适当用药判断标准》［23］，结合受试者的用药记录进行评估。《中国老年人潜在不适当用药判断标准》由两部分组成：（1）老年人PIM 判断标准，共纳入13 大类72 种/类药物；（2）老年人疾病状态下PIM 判断标准，共纳入27 种疾病状态下44 种/类药物。在社区工作人员的协助下开展资料收集，具体方法为：对于已被纳入社区慢性病管理的受试者，通过查询其健康档案，收集过去100 d 内的个体药物服用情况，包括药品名称、剂量及给药原因；对于未被纳入社区慢性病管理的受试者，由调查员与受试者和/或照顾者交谈收集相应信息，并查看受试者的药瓶（盒）进行信息核对。

1.2.4 认知功能评估 采用MoCA-B 评估受试者的认知功能［14］。MoCA-B 界定MCI 的截断值为19 分（受教育年限≤6年）、22 分（6年＜受教育年限≤12年）、24 分（受教育年限＞12年）。如受试者为文盲或受教育年限≤4年，则总分加1分。量表最高得分为30 分。该量表应用于我国社区老年人群的Cronbach'sα系数为0.807，效标效度为0.787［24］。

1.2.5 日常生活活动能力评估 采用BI 评估受试者的日常生活活动能力。该量表由进食、修饰、洗澡、穿衣、小便、大便、如厕、平地行走、上下楼梯、转移10 项内容组成，根据老年人进行每项活动时是否需要帮助进行评分。总分0～100 分，分数越高，表明老年人的基本日常生活活动能力越好［15］。

1.2.6 调查与质控方法（1）开展调查前，对4 名调查员开展统一培训，培训内容包括：调查中涉及的术语解释使用统一的语言表达，调查中需要用到的沟通方式采取标准化操作。培训后，对调查员的调查结果进行一致性检验，达标后开展正式调研。（2）在取得社区卫生服务中心工作人员同意后，由调查员向受试者发放问卷，并采用“面对面”的形式进行资料收集。问卷发放前，向受试者说明本研究的调查目的、内容及问卷填写时间，征得其同意后再行填写。（3）调查完成后，当场核查问卷完整性。共发放问卷250 份，回收有效问卷230 份，问卷有效回收率为92.0%。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计软件进行数据双人录入、核对及分析。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验；呈正态分布的计量资料以（）表示；呈非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；PIM 对老年MCI 者衰弱的影响采用多因素Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年MCI 者的衰弱及PIM 情况 230 例社区老年MCI 者中，男104 例（45.2%）、女126 例（54.8%），年龄60～101 岁，平均年龄（71.7±8.2）岁。衰弱136例（59.1%），其中衰弱女性72 例（52.9%）。老年MCI 者的PIM 发生率为59.1%（136/230），其中衰弱者的PIM 发生率为80.9%（110/136），非衰弱者的PIM发生率为27.7%（26/94）。PIM 涉及的主要药物类别为血液系统用药（31.7%，73/230）、心血管系统用药（28.3%，65/230）、神经系统用药（13.5%，31/230）、泌尿系统用药（13.5%，31/230），用药频率排在前3 位的分别为氯吡格雷（28.7%，66/230）、螺内酯（13.9%，32/230）、硝苯地平（11.3%，26/230）。

2.2 衰弱与非衰弱老年MCI 者的基本情况和PIM 情况比较（1）衰弱与非衰弱老年MCI 者的年龄、婚姻状况、经济来源、吸烟情况、握力、SPPB 评估结果、CCI、听力状况、咀嚼功能、MoCA-B 得分、BI 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；衰弱与非衰弱老年MCI 者的性别、受教育程度、居住情况、饮酒情况、BMI、视力状况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）衰弱与非衰弱老年MCI 者的PIM 发生率、PIM 涉及药物数量，以及神经系统类PIM 发生率、心血管系统类PIM 发生率、血液系统类PIM 发生率、泌尿系统类PIM 发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 衰弱与非衰弱老年MCI 者的基本情况和PIM 情况比较Table 1 Comparison of general data and PIM between frail and non-frail older adults with MCI in the community

2.3 PIM 对老年MCI 者衰弱影响的多因素Logistic 回归分析

2.3.1 PIM 涉及药物数量对老年MCI 者衰弱影响的多因素Logistic 回归分析 以是否衰弱为因变量（赋值情况：否=0，是=1），以年龄、婚姻状况、经济来源、吸烟情况、握力、SPPB 评估结果、CCI、听力状况、咀嚼功能、MoCA-B 得分、BI、PIM 涉及药物数量为自变量，进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，在控制了年龄、婚姻状况、经济来源等指标后，PIM 涉及药物数量是老年MCI 者衰弱的影响因素（P＜0.05），PIM 涉及药物数量为1 种和≥2 种者的衰弱发生风险分别是无PIM 者的4.591倍〔95%CI为（1.903，11.076）〕和8.859倍〔95%CI为（2.589，30.321）〕，见表2。

表2 PIM 涉及药物数量对社区老年MCI 者衰弱影响的多因素Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of the association of the number of PIM with frailty in older adults with MCI in the community

2.3.2 PIM 涉及药物类别对老年MCI 者衰弱影响的多因素Logistic 回归分析 以是否衰弱为因变量（赋值情况：否=0，是=1），以年龄、婚姻状况、经济来源、吸烟情况、握力、SPPB 评估结果、CCI、听力状况、咀嚼功能、MoCA-B 得分、BI、PIM 涉及类别为自变量，进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，在控制了年龄、婚姻状况、经济来源等指标后，有神经系统类PIM 者的衰弱发生风险是无该类PIM者的5.310倍〔95%CI为（1.011，27.877）〕，有心血管系统类PIM 者的衰弱发生风险是无该类PIM 者的3.108 倍〔95%CI为（1.173，8.241）〕，见表3。

表3 PIM 涉及药物类别对社区老年MCI 者衰弱影响的多因素Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of the association of types of PIM with frailty in older adults with MCI in the community

3 讨论

3.1 社区老年MCI 者的衰弱现状 随着社会老龄化进程的不断加快，老年人群认知功能减退及衰弱问题引起广泛关注。有研究结果显示，全球范围内社区老年人衰弱的发生率为4.9%～27.3%［25］。本研究中，老年MCI者的衰弱发生率为59.1%，高于非老年MCI 人群。衰弱是预测阿尔茨海默病的重要因子，当老年MCI 者合并衰弱时，其阿尔茨海默病的发生风险增加2.3 倍［4］。鉴于社区MCI 者衰弱发生率较高且可加速认知功能衰退，社区医务工作者应加强老年MCI 人群的衰弱早期筛查及危险因素有效识别，从而制定相关健康管理决策。

3.2 PIM 对老年MCI 者衰弱的影响

3.2.1 社区老年MCI 者PIM 现况 国外相关研究表明，老年MCI 者普遍存在PIM 情况，该类人群PIM 的发生率为33.8%～74.0%［9-11］，然而国内有关老年MCI 者PIM 的研究较为薄弱。我国衰弱老年人群PIM 发生率为24.7%［26］，而本研究中老年MCI 者PIM 的发生率高达59.1%，其中衰弱MCI 者的PIM 发生率高于非衰弱者（80.9%比27.7%）。由此可见，MCI 合并衰弱的老年人普遍存在PIM 现象。

3.2.2 PIM 涉及药物数量对衰弱的影响 经Logistic 回归分析，PIM 是老年MCI 者衰弱的影响因素，服用1 种潜在不适当药物者的衰弱发生风险是无PIM 者的4.591倍，服用≥2 种潜在不适当药物者的衰弱发生风险是无PIM 者的8.859 倍。相比于非MCI 老年人，MCI 老年人更易暴露于PIM 中，且衰弱的发生风险更高。MCI 人群由于身体功能及认知功能下降，易合并多种慢性病，服药种类较多，错服、漏服、过量服用药物的情况也更为常见［27］。因此，该人群普遍存在PIM 现象。PIM 长期暴露易引起跌倒、骨折、认知功能明显下降、高住院率及高死亡率［7-8］。鉴于老年MCI 者PIM 发生率较高且危害性大，社区医务工作者应将药物筛查作为老年MCI者衰弱管理的重点内容，促进老年MCI 人群合理用药。

3.2.3 PIM 涉及药物类别对衰弱的影响 本研究结果显示，神经系统类PIM 和心血管系统类PIM 对衰弱有影响，其中氯吡格雷、螺内酯（服用剂量＞25 mg/d）、硝苯地平（常释剂型）等药物的服用在本研究纳入受试者中较为常见。此外，有神经系统类PIM 的MCI 个体衰弱发生率是无该类PIM 者的5.310 倍，有心血管系统类PIM 的MCI 个体衰弱发生率是无该类PIM 者的3.108 倍。既往研究已证实，老年MCI 者抗胆碱能药物、苯二氮类药物、抗精神病药物及抗抑郁药物的长期暴露率较高［9-11］。本研究再次证实了老年MCI 合并衰弱者的PIM 规律。在本研究受试者中，心血管系统、血液系统及泌尿系统类PIM 发生率较高，多为抗血小板药、降压药及利尿药。老年人群随着年龄的增加，各器官系统功能逐渐减弱，易出现心脑血管疾病，常遵医嘱或自行服用此类药物预防血栓，或常规联合用药以达到降压及减轻心脏负荷的目的。长期服用此类药物易引发脑出血、心脏疾病及肝肾损伤等［28-29］。因此，在给老年人开具药物处方之前，医务工作者应对其身心状况进行综合评估，根据个体情况采取精准药物治疗，并进行动态监测，以达到药物治疗获益最大化。另外，苯二氮类药物（艾司唑仑）在MCI 衰弱者中的服用率较高，苯二氮类药物虽然短期内可改善睡眠状况，但亦增加阿尔茨海默病和跌倒的发生风险［7］。对于老年人睡眠问题的改善，建议参照《中国失眠症诊断和治疗指南》，首选心理和行为认知疗法，其次考虑药物治疗［30］。

3.3 老年MCI 者易感衰弱的其他因素 本研究结果显示，年龄、躯体共病状态、经济来源及生活自理能力对老年MCI 者衰弱的发生有影响。年龄是衰弱的一个独立危险因素，衰弱的发生率随着年龄的增加不断上升，65～69 岁者为4%，70～74 岁者为7%，75～79 岁者为9%，80～84 岁者为16%［31］。本研究得出了相似的衰弱发生的年龄分布规律，其中≥80 岁MCI 者的衰弱占比达86.4%（38/44）。多因素Logistic 回归分析结果显示，60～69 岁与MCI 者衰弱的关联度更为明显，该年龄段老年人多处于退休导致的角色转变中，难以适应新的角色认知和角色期待，同时生活节奏的改变及“空巢”状态可能严重影响老年人的认知能力、人际关系、角色适应等方面的衰弱评分，下肢躯体功能减弱易影响其参与社交活动，故多出现对生活的焦虑、迷茫等情绪，导致心理衰弱更为明显［32-33］。由于本研究纳入的≥80 岁者较少，故其对衰弱的贡献度还需进一步扩大样本量去验证。另外，本研究再次验证了衰弱的归因，脑卒中、心血管疾病等与社区老年MCI 者衰弱密切相关［28-29］。BI 低反映了老年人身体活动功能的下降，是老年人衰弱和失能的重要预测因子［34］。老年人有无独立收入对其健康状况有直接影响，低收入状态可进一步加重衰弱状况［35］。因此，社区医务人员应关注“空巢”状态和低收入的老年MCI 人群，尤其是合并多种慢性躯体疾病且日常生活活动能力较低者，除常规开展衰弱筛查外，还应将心理评估与干预纳入健康管理策略。

3.4 本研究的意义与局限性 本研究初步揭示了PIM，尤其是神经系统类和心血管系统类PIM 对老年MCI 者衰弱有影响。2020年国际衰弱和肌肉减少症研究协会关于衰弱的管理指南提出，衰弱的管理需要制定综合干预计划，并将药物管理作为综合干预计划的一项内容［36］。社区医务工作者应将药物管理作为老年MCI 者衰弱管理的重要切入点，借鉴国外基于计算机整合支持系统的多学科团队药物审查模式，将PIM 筛查工具整合到临床医疗决策系统中，同时发挥团队优势，采用药剂师审查处方、医师决策及护士随访等方式，实现药物处方最优化，减少PIM 引起的不良健康结局，从而最终延缓认知功能衰退的进程，降低阿尔茨海默病的发生率［37-38］。同时，本研究发现，年龄为60～69 岁、高CCI、无独立经济来源、低BI 是老年MCI 者发生衰弱的高危因素，这些特征为老年MCI 者中衰弱高危人群的识别及分类管理提供了个性化的管理决策依据。

本研究的局限性：（1）仅在合肥市3 家社区开展调查，样本量较小，样本代表性和结果推广性受到限制；（2）横断面研究设计使得本研究无法明确PIM 暴露与老年MCI 者衰弱发生的因果关系；（3）受样本量限制，本研究未能剖析多系统类PIM 对衰弱的协同效应。

后续研究将在多中心数据支持的基础上，深入挖掘MCI 群体衰弱归因体系中潜在的中介或调节效应，进一步明确PIM 药物类别及联合应用类别对老年MCI 人群衰弱发生的贡献，从而为开发MCI 衰弱人群PIM 管理方案提供理论基础和数据参考。

作者贡献：王丽娜负责研究的构思及文稿的修订；王思蒙负责文献查证、数据收集及整理、论文撰写；马立安、周丽梅、徐媛媛、张颖负责数据收集；张军伟、王晨瑜负责资料的收集与整理。

本文无利益冲突。