影响初治继发性肺结核空洞闭合的相关因素分析

户彦龙 窦文广 岳军艳 王鹏铭 牛俊梅 梁长华

肺结核空洞的出现预示着病灶含菌量高、传染性强及沿支气管播散的风险大，并增加结核杆菌产生耐药的风险[1-2]。如果空洞在治疗6个月后持续存在，与空洞已闭合的患者相比，复发的风险可增加一倍[3]。临床上针对复治、耐药等肺结核患者，联合开展支气管镜下空洞内给药或经皮穿刺空洞内给药辅助治疗方案可获得较好的疗效[4-5]，而对于初治药物敏感肺结核患者来说，哪些空洞也需要开展辅助治疗方案，相关研究较少。本研究拟从常规口服给药治疗过程中探索空洞的演变规律并预测哪些因素的出现会导致空洞延迟闭合、甚至不闭合，指导临床及时联合开展支气管镜下空洞内给药等辅助治疗方案，进而提高空洞闭合率及治愈率，降低耐药率及远期复发率。

资料与方法

一、研究对象

搜集我院2018年1月至2021年4月初治继发性肺结核患者119例，年龄17岁～77岁 ，平均年龄为(33.1±13.9)岁，其中男性82例(68.9%)，女性37例(31.1%)，男女比为2.2 ∶1，体质指数为(20.7±1.8)kg/m2。给予6个月的标准化抗结核治疗方案，即2HRZE/4HR(H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇)。将患者抗结核治疗后6个月时结核空洞是否闭合分为两组，即空洞未闭合组(39例)及空洞闭合组(80例)。患者主要临床表现为咳嗽、咳痰、发热、胸痛、咯血及盗汗等结核中毒症状，少部分无明显症状而行体检时发现。根据主诉记录发病时间(从出现症状至临床确诊的时间间隔)，依据出院诊断筛选病例。本研究通过新乡医学院第一附属医院伦理委员会审核批准(EC-021-132)。

二、纳入、排除标准

纳入标准:(1)初治住院继发性肺结核患者，行痰培养+分枝杆菌菌种鉴定+结核菌耐药基因检测，结果为结核分枝杆菌复合群阳性、药物敏感，诊断参照《肺结核诊断标准(WS 288—2017)》[6]；(2)采用标准化治疗方案，治疗前及治疗1、3、6个月具有完整CT影像资料；(3)治疗前肺内至少存在1个直径≥10mm的结核空洞，合并多发空洞的仅对最大空洞进行随访。排除标准：(1)复治肺结核、耐药肺结核，非结核分枝杆菌感染；(2)合并糖尿病、肿瘤、HIV感染及其他免疫功能受损或低下的患者；(3)治疗前干酪性肺炎里合并的虫蚀样空洞(无壁空洞)以及净化空洞。

三、检查方法

采用东芝Aquilion ONE 320排CT或东芝Aquilion 64排CT设备行常规胸部检查，层厚5mm，层间距5mm，行薄层重建(层厚1mm，层间距1mm)，管电压120kv，自动管电流，观察窗宽为1500HU，窗位-700HU。

四、图像分析及判断标准

由2名高年资放射科医师共同阅片，对存在争议的图像请第3名医师协助判断，观察内容主要包括：(1)肺结核病灶累及肺叶数量，即1～5个肺叶；(2)结核空洞数量(1个为单发，≥2个为多发)及空洞位于哪个肺段；(3)空洞类型，即厚壁空洞(洞壁≥3mm)、薄壁空洞(洞壁<3mm)、虫蚀样空洞(肺大片坏死组织内形成的虫蚀状透明区)；(4)空洞形态，形态规则定义为类圆形或类椭圆形，不规则定义为其他形状(新月形等)；(5)空洞所处病灶位置，即偏心性(偏离病灶中心)、中心性(位于病灶中心)；(6)引流支气管是否通畅，通畅定义为可以明确观察到支气管由肺门延伸至空洞边缘，欠通畅是引流支气管仅在空洞边缘处观察不清，不通畅是不能明确引流支气管；(7)空洞内壁是否光整，不光整定义为空洞内壁含有明显壁结节或存在内容物，光整或欠光整定义为内壁光滑，无壁结节或有1～2个小的壁结节或突起；(8)空洞外壁边缘是否清晰，清晰定义为外壁边缘大部分没有渗出模糊影，不清晰定义为外壁边缘大部分有渗出模糊影；(9)空洞直径测量，均在肺窗上测量，对类圆形或类椭圆形空洞取最大空洞截面内壁间长、宽的平均值，而对不规则空洞或上下径较长者取长宽高三者平均值；(10)空洞随访，治疗1、3、6个月影像随访时除了观察上述征象外，还额外观察空洞的转归，即空洞壁较前一次是变薄、不变或增厚，空洞是闭合还是缩小、不变或增大，空洞若未闭合是否转化为净化空洞(壁纤薄，仅残留纤维包膜)，将净化空洞归为闭合组。

五、统计学分析

结 果

一、继发性肺结核治疗前影像学特征

119例继发性肺结核患者治疗前胸部CT检查显示，病变共累及222个肺叶，累及单肺单叶32例(26.9%)，单肺多叶11例(9.2%)，双肺多叶76例(63.9%)；共检测出181个空洞，均为厚壁空洞。空洞大部分位于上叶尖后段或下叶背段(87.9%，159/181)，少部分位于其余肺段(12.1%，22/181)。

二、继发性肺结核治疗过程中空洞的影像学演变

119例肺结核空洞(多发空洞按最大的进行随访)治疗1、3、6个月整体闭合率分别为14.3%(17/119)、40.3%(48/119)、67.2%(80/119)。80例已闭合空洞影像学演变如下：(1)空洞直径逐渐缩小、空洞壁逐渐变薄，闭合残留硬结/结节34例(42.5%)、条索14例(17.5%)及条片7例(8.8%)；(2)空洞治疗早期即闭合，残留硬结/结节9例(11.2%)、团块8例(10%)；(3)空洞逐渐转化为净化空洞5例(6.2%)；(4)空洞先闭合再复现再闭合，残留硬结/结节2例(2.5%)、条索1例(1.3%)。空洞的影像学演变详见(表1)。39例未闭合空洞在治疗过程中整体表现出空洞直径逐渐减小、空洞壁逐渐变薄等好转征象。部分不同直径肺结核空洞在治疗过程中的影像学转归(见图A～J)。

三、影响继发性肺结核空洞闭合的单因素及Logistic回归分析

将119例继发性肺结核中可能影响空洞闭合的治疗前因素纳入单因素分析，临床资料及CT征象显示空洞未闭合组中≥40岁组、发病时间>1个月组、单发空洞组、空洞直径>20mm组的比例分别高于<40岁组、发病时间≤1个月组、多发空洞组、空洞直径10～20mm组，均有统计学差异(P<0.05)，将单因素分析中显著影响空洞闭合的相关变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、发病时间、空洞数量及空洞直径均可增加治疗6个月后空洞未闭合的风险(P<0.05)。详见(表2、3)。

表2 影响119例初治继发性肺结核空洞闭合的单因素分析

讨 论

肺结核是由结核分枝杆菌复合群引起的慢性传染病，人群普遍易感，肺结核的发生、发展及转归取决于机体的免疫力、超敏反应及结核杆菌的数量、毒力，当后者占优势时，结核分枝杆菌就会快速繁殖并导致活动性肺结核的发生[7]。肺结核的基本病理是渗出、增生及坏死，含干酪性坏死物较多的病灶在某些因素的作用下可发生液化，液化的物质便成为结核杆菌良好的培养基，导致结核杆菌大量繁殖，当病灶累及临近支气管并把坏死物质通过支气管引流出去，再引入气体，便形成了空洞，并成为重要的传染源，多个相邻的小空洞也可以融合成一个较大的空洞[8]。继发性肺结核空洞好发位置与肺结核病灶好发位置一致，均以上叶尖后段及下叶背段为主，与这些肺段具有较高的通气量(氧浓度)及机械应力有关[9]，本研究病例大部分结核空洞分布位置(87.9%，159/181)与其相符。

空洞性肺结核影像学特征及其演变规律。树芽征、厚壁空洞、斑点/斑片影、叶/段实变等，均是活动性肺结核常见的影像学表现[10]，其中结核空洞闭合的早晚不但与治疗疗程相关，还是影响其治愈后复发的独立危险因素[11]。本研究显示，抗结核治疗6个月时仍有32.8%(39/119)的空洞未闭合，临床上这些患者往往需要延长至少3个月的治疗时间[12]。相关文献报道，肺结核空洞治疗6个月后的转归状态可以间接反映血沉、C-反应蛋白及IFN-γ水平的高低[13]，而对结核空洞治疗过程中的动态变化报道较少。本研究显示治疗6个月已闭合空洞的影像学演变整体遵循以下规律：(1)引流支气管较通畅，空洞壁逐渐变薄，空洞直径逐渐缩小，引流支气管空洞端塌陷，随后闭合残留为硬结/结节、条索、条片等；(2)引流支气管在排出部分坏死物时出现完全阻塞，空洞内气体吸收后闭合，多见于早期(治疗1个月)闭合，残留为硬结/结节、团块等；(3)空洞先闭合后重现再闭合，提示引流支气管短期阻塞并再通，造成空洞提前闭合的假象，残留同上；(4)引流支气管一直通畅，空洞壁逐渐菲薄，残留净化空洞。

图A～F 患者，男，29岁，主诉：间断咳嗽、咳痰2月余，分别为治疗前及治疗1、3、6、9、12个月空洞的影像学转归情况，胸部CT显示右肺上叶尖段稍大厚壁空洞，抗结核治疗过程中空洞逐渐缩小，空洞壁逐渐变薄，于治疗9个月时闭合，引流支气管欠通畅。图G～J 患者，男，21岁，主诉：间断低热1周，腹痛、腹泻6天，分别为治疗前及治疗1、3、6个月空洞的影像学转归情况，胸部CT显示左肺下叶背段稍小厚壁空洞，抗结核治疗过程中空洞逐渐缩小，空洞壁逐渐变薄，于治疗6个月时闭合，引流支气管通畅。

表3 影响119例初治继发性肺结核空洞闭合因素的Logistic回归分析

影响肺结核空洞闭合的相关因素及开展辅助治疗时间建议。本研究临床资料显示≥40岁年龄组、发病时间>1个月组，是影响治疗6个月后空洞不闭合的独立影响因素。刘会等在不同年龄活动性肺结核患者T细胞亚群分析及动态变化研究中显示年龄组较大的继发性肺结核患者T细胞免疫功能较年龄组小的患者低，并直接影响患者的治愈时间和治疗效果[14]，与本研究年龄较大组空洞闭合较晚相符。随着发病时间的延长，机体与结核杆菌之间的对抗导致免疫力进一步减弱，肺组织就会有更多的机会出现变性、坏死并形成空洞[15]。本研究CT征象显示单发空洞与空洞直径大小亦是影响空洞闭合的独立影响因素，单发空洞与多发空洞(最大空洞)两组在初次检出时其空洞的平均直径及发病时间均相近，但多发空洞组整体闭合率较高，相关研究较少，考虑与多发空洞组患者体内超敏反应可能更激烈有关，因为结核杆菌细胞壁中的部分脂质和蛋白成份能引起较强烈的迟发型超敏反应，对结核干酪样坏死、溶解和空洞的形成起重要作用[16]，当大量结核菌短期被杀灭时，亢进的免疫应答体质可能有助于促进空洞的闭合。空洞直径的大小代表结核菌对正常肺组织破坏的严重程度，本研究显示空洞直径>20mm组，治疗6个月未闭合率达53.7%，在治疗过程中空洞壁干酪坏死层及肉芽组织层逐渐变薄而纤维成份逐渐增多，空洞壁逐渐变硬，加上结核空洞整体属于乏血供病变，故直径较大的空洞闭合速度较慢。鉴于空洞坏死区没有血管形成，药物浓度依赖于药物的扩散，长期不能达到最低抑菌浓度的环境还可进一步促进耐药突变体的选择[17]，因此，提高空洞内药物浓度，是促进空洞闭合的关键。对具有影响结核空洞延迟闭合因素的患者，支气管通畅或欠通畅，且常规口服抗结核治疗3个月空洞若未缩小的，建议联合支气管镜下空洞内给药等辅助治疗，不但能够使空洞内药物浓度达到杀菌要求，还可以疏通支气管便于洞壁坏死组织的脱落、排出，加速肉芽组织生长修复并缩短空洞净化时间[18]。

综上所述，胸部CT检查可为肺结核患者治疗前方案的制订及治疗过程中病情变化的评估提供重要的影像学依据。通过研究继发性肺结核空洞的影像学演变及影响其闭合的相关因素，以便对可能存在延迟闭合或不闭合的结核空洞及早进行识别并进行必要的临床干预。