T1 弛豫时间及细胞外容积定量测定轻链型心肌淀粉样变性患者肝脾淀粉样蛋白负荷的初步研究

程连华，徐兴华，王林红，刘芹芹，王 青，王 茜

（山东大学齐鲁医院放射科，山东 济南 250012）

轻链型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，是具有反向β 折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，造成相应器官组织功能异常的系统性疾病［1］。随着我国人口老龄化的加剧和环境致病因素的增多，轻链型淀粉样变性的发病率也呈逐年升高趋势，多见于老年人，诊断中位年龄60 岁左右，男性多于女性［2］。该病临床表现多样，可累及多个器官，最常见的器官是肾脏和心脏，其次为肝脏、脾脏、神经系统、消化道及皮肤等［3］。研究表明，多器官受累和大量肝脏淀粉样蛋白负荷是患者预后的不利预测因素［4］。我国对1 064 例轻链型淀粉样变性患者的研究显示，分别有710 例（67%）、793（75%）、190 例（18%）患者的心脏、肾脏、肝脏受累［5］。活检等有创性检查方法在临床的应用受到一定限制，尤其对于多器官受累的患者，难以同时评价多个靶器官的情况。若患者行心脏MRI 检查时，可同时分析扫描野内肝脏及脾脏的异常，则可无创性评价靶器官的受累情况。因此，笔者回顾性分析了一组轻链型心肌淀粉样变性（amyloid light-chain cardiac amyloidosis，AL-CA）患者的心脏MRI 图像，同时对视野中所显示的肝脏、脾脏T1值及细胞外容积分数（extracellular volume，ECV）进行测量，以评估这些部位淀粉样蛋白的负荷，并探讨该方法的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020 年4 月至2022 年3 月在我院经临床及活检证实的AL-CA 患者15 例（AL-CA 组），男12 例，女3 例；年龄41～72 岁，平均（58.5±9.7）岁。患者均经心外组织病理证实存在淀粉样物质，其中皮下脂肪活检12 例、肾脏活检2 例、神经肌肉活检1 例。另筛选同一时期因自感胸闷不适就诊的15 例受试者作为对照组，与AL-CA 组年龄、性别匹配，结合临床、实验室检查、心电图及超声检查排除心脏及肝脏、脾脏、肾脏等部位疾病。15 例中，男12 例，女3 例；年龄46～67 岁，平均（57.5±6.7）岁。2 组均行心脏MRI 检查。本研究经医院伦理委员会批准，为回顾性研究，免除患者签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Aera 1.5 T MRI 扫描仪、16 通道表面相控阵心脏线圈与心电、呼吸门控技术。成像序列和参数：①心脏电影成像序列，采用真实稳态自由进动梯度回波序列（Ture Fisp），获得左心室长轴四腔、两腔、三腔及短轴电影序列，TR 47.19 ms，TE 1.51 ms，视野256 mm×210 mm，矩阵208×208，翻转角53°，层厚8.0 mm，层距1.6 mm。②增强扫描前、后T1mapping 序列，采用改良运动校正Look-Locker 反转恢复序列，包括1 个四腔长轴和6 个短轴层面（心尖段到基底段），TR 309.20 ms，TE 1.33 ms，视野384 mm×327 mm，矩阵256×169，翻转角35°，层厚10.0 mm，层距2.0 mm。③延迟增强扫描，使用高压注射器经肘静脉团注Gd-DTPA注射液（马根维显，拜耳先灵制药有限公司），剂量0.1 mmol/kg 体质量，流率3.5 mL/s，注射后行首过灌注，随即以2 mL/s 的流率追加0.1 mmol/kg 体质量对比剂，5～10 min 后采用2D 相位敏感反转恢复序列（PSIR）在短轴及四腔心、两腔心进行图像采集，TR 901.6 ms，TE 1.43 ms，TI 260～300 ms，视野350 mm×273 mm，矩阵256×184，翻转角45°，层厚8.0 mm。

1.3 图像分析 图像传输至工作站，应用Argus 软件，2 组的左室舒张末期容积指数（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVi）、左室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index，LVESVi）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室心肌质量指数（left ventricular mass index，LVMi）等心脏形态功能参数。

测量2 组的心肌组织特征参数，包括心肌的初始T1值（T1myo_pre）、增强T1值（T1myo_post）、血池强化前后T1值（T1blood_pre、T1blood_post）。依据以下公式计算心肌的ECV，并评价心肌延迟性强化结果。

ECV 计算公式如下［6］：

其中，HCT 表示心肌细胞及细胞外间隙血液平衡时的血细胞比容。

心肌T1值的测量使用第三方软件、采用ROI 法进行分析，勾画全部心肌后可得到16 节段各段T1值及平均值；手动勾画时，一般是在每层图像上按室间隔、前壁、侧壁及下壁勾画，在短轴T1mapping 图像上逐层勾画心肌轮廓，获得心肌T1值并取其均值（图1，2）。参照Chacko 等［7］的方法在心脏T1mapping 图像的相应层面对肝脏、脾脏进行ROI 的勾画和T1值的测量。

图1 男，50 岁，轻链型心肌淀粉样变性（AL-CA）患者心肌（橙色ROI）、肝脏（黄色ROI）及脾脏（绿色ROI）初始T1 值、增强T1 值的测量 图1a 初始T1 mapping 图 图1b 增强T1 mapping 图 图1c 延迟增强图像，可见左室心内膜下及心肌内异常强化 图2 男，46 岁，对照组受试者心肌（橙色ROI）、肝脏（黄色ROI）及脾脏（绿色ROI）初始T1 值、增强T1 值的测量 图2a 初始T1 mapping 图 图2b 增强T1 mapping 图 图2c 延迟增强图像，左室心肌无异常延迟强化

以上所有参数均由2 名具有5 年以上心脏MRI诊断工作经验的医师独立测量，以其均值为最终值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0 软件进行数据分析。计量资料用表示，组间比较行独立样本t 检验；计数资料用百分比表示。相关性分析采用Spearman 相关分析为极强相关，0.6≤为强相关为中等程度相关为弱相关为极弱相关或无相关。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床资料比较（表1）2 组年龄、性别、体质量指数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。AL-CA 组谷氨酰转肽酶（GGT）高于正常值，其他指标正常。AL-CA 组GGT、碱性磷酸酶（ALP）、血清肌酐（Creatinine）水平均高于对照组（均P＜0.05），血清白蛋白（ALB）水平和血小板计数（PLT）显著低于对照组（P=0.005）。AL-CA 组丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平较对照组升高，但2 组差异无统计学意义（P=0.144，0.197）。AL-CA 组凝血酶原时间（PT）较对照组延长（P=0.033），但凝血酶时间（TT）与对照组差异无统计学意义（P=0.090）。

表1 2 组临床资料比较（）

表1 2 组临床资料比较（）

注：AL-CA，轻链型心肌淀粉样变性；BMI，体质量指数；ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶；GGT，谷氨酰转肽酶；ALP，碱性磷酸酶；ALB，血清白蛋白；TT，凝血酶原时间；PT，凝血酶时间；PLT，血小板计数；Creatinine，血清肌酐；NT-proBNP，N 末端脑钠肽前体；cTnI，肌钙蛋白I；LVEDVi，左室舒张末期容积指数；LVESVi，左室收缩末期容积指数；LVMi，左室心肌质量指数；LVEF，左室射血分数。

AL-CA 组N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及肌钙蛋白I（cTnI）水平均显著异常升高（P=0.003，0.013）。AL-CA 组LVMi 显著高于对照组（P＜0.001），LVEF均值在正常范围内，但较对照组显著减低（P=0.004）；LVEDVi、LVESVi 与对照组差异均无统计学意义（P=0.865，0.071）。

2.2 2 组左室心肌、肝脏及脾脏组织学参数比较（表2）AL-CA 组心肌初始T1值、心肌ECV 值、肝脏初始T1值、肝脏ECV 值、脾脏ECV 值均高于对照组（均P＜0.05），脾脏初始T1值与对照组差异无统计学意义（P=0.621）。心肌、肝脏及脾脏的初始T1值及ECV值的比较见箱式图（图3，4）。

图3 AL-CA 组与对照组的初始T1 值比较的箱式图，可见AL-CA 组的心肌、肝脏初始T1 值均明显高于对照组，脾脏初始T1 值与对照组差异无统计学意义 图4 AL-CA 组与对照组细胞外容积分数（ECV）值比较的箱式图，可见AL-CA 组的心肌、肝脏及脾脏ECV 值均显著高于对照组

表2 2 组左室心肌、肝脏及脾脏组织学参数比较（）

表2 2 组左室心肌、肝脏及脾脏组织学参数比较（）

注：ECV，细胞外容积分数。

2.3 2 组心肌与肝脏、脾脏ECV 值的相关性分析（图5，6）2 组的心肌ECV 值与肝脏、脾脏均呈强线性相关（rs=0.761、0.717，均P＜0.001）。

图5，6 分别为所有受试者的心肌ECV 值与肝脏、脾脏ECV 值的相关性曲线，心肌与肝脏ECV 值、心肌与脾脏ECV 值均呈高度线性相关（R2=0.579、0.514）

3 讨论

心肌淀粉样变性累及多个器官，会导致内脏器官不同程度的功能异常。其中，心肌受损会导致脑钠肽、肌钙蛋白等升高，肾脏受累会使Creatinine 水平升高。目前，ALP 被认为是肝脏功能受损较敏感的指标，其他如ALB、PT 等也可反映肝脏功能的损害。脾脏受累时常见PLT 减低。本组中，心肌淀粉样变性患者的多项血清学参数异常，以ALB 减低、Creatinine升高及心肌肥厚的改变最为明显，说明患者肝脏、肾脏及心脏均严重受损。

目前，确诊淀粉样变性的唯一金标准是对受累组织的病理学检查。但由于其多器官受累的特点，且心脏、肝脏等重要脏器的活检在临床中较难实现，尤其肝脏穿刺活检可能会出现严重出血、肝破裂等并发症，因此不易被接受。无创性检查中，123I 标记的血清淀粉样蛋白P 成分（serum amyloid P component，SAP）闪烁成像可用于活体肝脏及脾脏等器官淀粉样蛋白负荷的评估，其原理是在淀粉样变性患者中，沉积的淀粉样物质中含有SAP，因此可通过用放射性核素标记的SAP 来检测体内淀粉样物质的分布情况。但由于血池含量和心肌低渗透性的影响，123I-SAP不能用于检测心肌淀粉样变性，且其放射性也使临床应用受到一定限制。MRI 较核素扫描更安全便捷，已有多项研究应用初始T1值和ECV 值对心肌淀粉样变性进行评估和判断预后，认为两者可反映淀粉样蛋白在心肌细胞外间隙沉积的严重程度，对心肌淀粉样变性的诊断优于应变、心功能参数等［8-10］，被认为是目前心脏MRI 检查用于诊断淀粉样变性最可靠的参数［11］。在心脏MRI 检查中，短轴T1mapping扫描时通常会涵盖部分肝脾结构。因此，在进行心脏扫描的同时，可得到有效图像用于测量肝脾参数。

心肌初始T1值源自T1mapping 成像，无需对比剂即可进行成像，对肾衰而无法行增强扫描的患者，初始T1值测量更具优势，但其受到磁场强度的影响较明显，随着场强增高，T1值增大。此外，采用不同的成像方法，如Look-Locker、MOLLI、SASHA 等序列所得到的T1值也有所不同。因此，目前心脏T1值的正常范围需结合使用的设备及序列确定。在应用1.5 T MRI 设备进行的研究中，心肌初始T1值的正常值多在1 010～1 050 ms［12-13］。2013 年心脏磁共振协会和欧洲放射学会心脏磁共振工作组发布的专家共识声明中对心肌ECV 的综合表述为：代表心肌组织中非心肌细胞成分，即细胞外基质所占的容积范围，仅与心肌间质状态的改变，尤其是胶原纤维比例增加相关；反映的是心肌组织内在的生理特性，不易受各种技术因素的影响，因而更稳定、更具有可比性［14］。本研究中，2 组的T1值在心肌的差异最明显，在脾脏未表现出明显差异；而ECV 值在心肌、肝脏及脾脏均有显著性差异，表明ECV 这一参数较初始T1值具有更高的诊断效能。

人体各组织器官的细胞密度不同，细胞外容积各异。根据Levitt［15］报道，在对人体各器官所建立的细胞外容积的药代动力学模型中，心肌、肝脏的ECV正常值分别为0.25、0.23。目前，基于T1mapping 的ECV 正常值，由于场强差别和机型不同而有所不同。应用1.5 T MRI 设备所报道的心肌、肝脏、脾脏的ECV 正常值范围分别为0.20～0.28、0.20～0.30、0.23～0.28［16-17］。本研究中，心肌、肝脏、脾脏的ECV正常值分别为0.23±0.04、0.26±0.05、0.25±0.03，与文献报道一致。

随着对淀粉样变性研究的深入，国外学者应用MRI 对除心脏、肾脏外的其他脏器的受累情况进行了研究。Bandula 等［16］应用增强MRI 对淀粉样变性患者的肝脏及脾脏行ECV 测量，并以SAP 闪烁成像作为标准，评估了ECV 测量对于肝脏、脾脏、肌肉淀粉样蛋白负荷的诊断效能。结果表明，淀粉样变性患者的肝脏、脾脏、肌肉ECV 值均显著升高，并与SAP闪烁成像结果具有高度相关性。在最近的报道中，有学者应用心脏MRI 检查对淀粉样变性患者进行了肝脏、脾脏的ECV 测量［17］，结果表明，淀粉样变性患者的肝脏、脾脏ECV 值显著升高，且可根据ECV 值高低协助判断不同患者肝脏、脾脏是否受累或受累的严重程度。本研究中，心肌淀粉样变性患者的心肌ECV 值较肝脏和脾脏的ECV 值升高更明显，心肌ECV 值与肝脾ECV 值密切相关，提示该病可导致多器官受累，其中心肌淀粉样蛋白负荷明显高于肝脏和脾脏，表明心脏受累更严重。

轻链型淀粉样变性患者的淀粉样蛋白负荷随全身疾病的进展而不断加重，治疗后可随病情的缓解而减轻。以往研究认为，累及心脏的轻链型淀粉样变性患者的总体生存时间仅4～8 个月［18-20］，目前已有针对该病的有效药物，部分患者病情得以缓解，生存期延长。因此，通过无创性检测这些靶器官的ECV值，可动态监测疗效，协助临床判断预后。

本研究的局限性：为样本量较小的单中心、回顾性研究，为验证研究结果的有效性需对更大样本进行进一步的多中心分析，以期将相应参数纳入临床诊断指标中。

综上所述，应用心脏MRI 检查可一次获得心肌、肝脏及脾脏的初始T1值及ECV 值，可对多个脏器同时进行评价，使检查资源得到充分利用，降低检查费用，减轻患者经济负担，协助评价患者病情、判断预后。