两种公式估算的肾小球滤过率对慢性心力衰竭患者远期预后预测价值比较研究

徐霞，胡元会，宋庆桥，商秀洋，李雨濛，佘飞

慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病的终末阶段，研究发现，我国人群心衰患病率为0.9%，现有心衰患者450万[1]，每年新发心力衰竭（心衰）患者约50万例，因其反复发作, 病死率高, 治疗难度大，已经成为危害最大的心脑血管疾病之一[2]。CHF患者不仅心脏本身心肌细胞失代偿、心脏结构和功能紊乱，而且还会涉及多个器官系统的功能失调。CHF患者中32%伴有慢性肾脏病（CKD），23%罹患进行性肾功能损伤，显著增加患者的住院率和死亡率[3]。相关研究发现生物标志物能够帮助评估心衰患者肾功能受损的情况，并为急性和慢性心肾综合征（CRS）提供预后价值[4]，然而不同肾功能指标对于CHF预后的判断价值可能并不完全一致。既往临床中常用血清肌酐（Scr）评价肾功能，但其常受到多种因素的影响（如肌肉含量、饮食等），因此其评估肾功能的准确性有限[5]。目前，肾小球滤过率（GFR）被认为是评价肾功能最好的指标，但因其测量方法复杂，因而出现了以血肌酐为基础的肾小球滤过率（GFR）估值公式。本文旨在研究使用简化MDRD公式及基于血清肌酐的慢性肾脏病流行病合作研究（CKD-EPI）公式分别计算得出eGFR，对比两种估值公式对CHF患者全因死亡事件的预测价值，以期探讨CHF患者如何选用GFR评估公式。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取中国中医科学院广安门医院心血管内科于2006年1月至2014年8月期间的住院CHF患者546例作为研究对象。纳入标准：①符合CHF的诊断标准；②NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③年龄、性别不限；④患者均自愿签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心功能损伤的患者，如严重瓣膜病、急性冠状动脉（冠脉）综合征、急性心包炎、心源性休克、恶性心律失常者；②伴有严重的其他系统的疾病，如肝硬化、急性肾功能衰竭、甲状腺功能紊乱、恶性肿瘤者；③精神异常或其他疾病导致患者缺乏自控能力，无法配合者；④随访周期突然中断，未达到730 d者。

1.2 基线资料采集基线资料包括：①患者基本情况：包括姓名、性别、年龄、住院日期、发病病程及心功能分级（NYHA）；②辅助检查及检验指标：动态心电图、心脏超声等，[血常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）]；③既往病史：冠心病、高血压、糖尿病及高脂血症等。

1.3 肾小球滤过率的计算采用基于Scr的简化MDRD公式[6]和CKD-EPI公式[7]计算估算的肾小球滤过率（eGFR），并根据eGFR水平分为3组：A组为eGFR≥90 ml/min·1.73 m2的肾功能正常组；B组为90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2的肾功能轻度降低组；C组为eGFR＜60 ml/min·1.73 m2的肾功能中度至重度降低组；据此得出每种公式所计算的eGFR的分布情况。

1.4 随访在患者出院后，由受过专门培训的调查员对符合标准的患者进行门诊、住院或者电话随访，以全因死亡为主要随访终点，随访周期为730 d。在研究对象住院期间和随访期间均不干预其治疗措施。

1.5 统计学方法本研究采用SPSS 25.0和MedCalc 19.5.2统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（上四分位数，下四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。对于计数资料用例数（百分比）表示，采用卡方检验比较。应用不同公式计算患者GFR，采用一致性相关系数Pc和Bland-Altman散点图[8]对两个GFR公式进行一致性检验；采用ROC曲线评估CKDEPI与MDRD对CHF患者全因死亡的预测能力；Kaplan-Meier生存分析评价不同水平的eGFR对CTO患者术后全因死亡的影响，Log-Rank检验比较组间差异。进一步根据GFR分组选取了与主要临床事件相关的变量构建了Cox比例风险模型，回归模型首先校正了性别、年龄、NT-proBNP、心功能分级、左室射血分数等指标，在此基础上进一步校正了糖尿病史、高血压病、冠心病、高血脂症等CHF常见的危险因素。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种不同公式估算eGFR分组情况及组间基线资料的情况546例CHF患者非终点事件组 337例（69.0%）和终点事件组169例（31.0%）。依据A组eGFR≥90 ml/min·1.73 m2；B组：90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2；C组：eGFR＜60 ml/min·1.73 m2的标准进行分组，分别基于CKD-EPI和MDRD公式计算得出各组人数及所占的比例，表1。对各组eGFR进行比较，发现在A组和B组的CHF患者中，两种公式的eGFR计算结果比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在C组的CHF患者中，两种公式的eGFR计算结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表2。以CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率进行分组，各组间性别、是否高血脂症、左室射血分数差异无差异（P＞0.05），表3。

表1 根据两种不同的eGFR计算公式对研究对象分组情况（n，%）

表2 不同肾功能患者两种公式的eGFR计算结果比较

表3 以CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率进行分组后各组基线资料比较

2.2 两种公式计算的eGFR分组间全因死亡的发生情况根据CKD-EPI评估的肾功能，三组死亡率分别是（eGFR＜60组：40.0%，eGFR 60～90组：23.8%，eGFR≥90组：21.3%，P＜0.01），提示肾功能越差，死亡率高，差异具有统计学意义。以MDRD评估的肾功能，三组死亡率（eGFR＜60组：38.8%，eGFR 60～90组：27.7%，eGFR≥90组：17.9%，P＜0.01），肾功能越差，全因死亡率高，差异有统计学意义，表4。

表4 两种eGFR估算方法各组间全因死亡事件发生率

2.3 CKD-EPI与MDRD的相关性和一致性Bland-Altman图显示两种计算方法测量结果的平均差为-2.3489，总体平均差的95%CI（-3.4360～1.2619），不含0，结合P＜0.0001，按=0.05水准，拒绝H0，认为两种方法的测量值差异有统计学意义，图1。CKD-EPI和MDRD的一致性相关系数Pc为0.8582，其95%CI为（0.8354～0.8799），Pc＜0.90，两者一致性较差，图2。

图1 两种GFR公式差异散点图

图2 两种GFR公式一致性相关系数图

2.4 采用ROC曲线评估CKD-EPI与MDRD对CHF患者全因死亡的预测能力采用ROC曲线评估CKD-EPI与 MDRD对CHF患者全因死亡的预测能力，结果显示：在中重度的肾功能降低的CHF患者中CKD-EPI对全因死亡的预测价值更优（P=0.0115），对于肾功能正常及轻度降低的患者则MDRD预测价值较好，且肾功能正常时更显著（P=0.0198），图3～5及表5。

表5 两种GFR公式ROC曲线结果分析

图3 A组两种GFR公式预测全因死亡风险的ROC曲线图

2.5 Kaplan-Meier法生存分析CKD-EPI的三组进行Kaplan-Meier分析，结果显示eGFR＜60组与eGFR 90～60组较eGFR≥90组累积事件发生率明显降低（Log-Rank=15.03，P＜0.0001）。根据MDRD的三组Kaplan-Meier分析得出，eGFR≥90组、eGFR 60～90组、eGFR＜60 组累积事件发生率逐渐降低（Log-Rank=14.18，P＜0.0002），图6。

图4 B组两种GFR公式预测全因死亡风险的ROC曲线图

图5 C组两种GFR公式预测全因死亡风险的ROC曲线图

图6 不同肾功能患者的生存曲线

2.6 两种公式计算的eGFR的多重校正Cox回归分析根据CKD-EPI、MDRD估算的不同肾功能水平与全因死亡风险的回归分析，Model 1以eGFR≥90组作为参照进行单因素回归分析；Model2：在Model1的基础上校正性别、年龄、心功能指标[心功能分级、NT-proBNP、左室射血分数（LVEF）]；Model3：在Model2的基础上校正是否冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症等合并症。

结果显示，CKD-EPI、MDRD模型组肾功能中度至重度降低组、肾功能轻度降低组全因死亡的风险较肾功能正常组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。经过校正后CKD-EPI对于肾功能中重度降低组全因死亡仍具有预测价值（P＜0.05），对于肾功能轻度降低组无统计学差异（P＞0.05）。经过模型校正后MDRD对于肾功能轻度降低组差异具有统计学意义（P＜0.05），对于肾功能中重度降低组差异无统计学意义（P＞0.05），表6。

表6 不同肾功能CHF患者全因死亡的单因素和多因素Cox回归分析

3 讨论

肾功能不全是心血管疾病（CVD）事件的独立危险因素，并且与主要心血管不良事件（MACE）事件发生风险相关[9,10]，特别是CHF患者，住院患者的肾功能损害加重，可以提示该患者心衰的加重[11]。而肾小球滤过率（GFR）是评价肾功能的重要指标，因而用它来对CHF患者预后进行评估。但因其测量方法复杂，临床上多采用估测的肾小球滤过率（eGFR）来代替。目前，已有多种公式被用于计算GFR，适用于中国人群的公式主要有MDRD和CKD-EPI公式[12]。简化肾脏病膳食改良研究方程被肾脏病患者生存质量指导（K/DOQI）指南推荐，广泛用于 CKD 患者的GFR评估[13]。近年来，CKD-EPI新开发的CKD-EPI公式，因被证明有更好的精确度和准确性而受到关注[14]。然而，这两种公式之间也是存在差异的，GFR公式的选择对估测CHF患者GFR水平和全因死亡的发生情况有重要影响，因此本研究对比了上述两种公式计算结果间的差异，以期找到更加适合用来评价CHF患者预后的方法。

结果显示，运用Bland-Altman散点图和一致性相关系数发现MDRD和CKD-EPI公式一致性较差。与基于肌酐的改良MDRD公式相比，CKDEPI公式高估了eGFR的下降程度，将更多的患者划分到肾功能中度至重度降低组，与国外部分研究报道结果一致，CKD-EPI重新分类为较低eGFR类别可能会影响心衰的诊断和治疗选择[15]。同时肾功能越差，CHF患者死亡率越高，差异具有统计学意义。说明CHF合并肾功能不全的患者病情重，是导致预后不良的原因。

目前大部分研究证实CKD-EPI公式优于MDRD公式[16,17]。但有研究指出，CKD-EPI公式的适用性取决于研究人群[18-20]，其在不同人群中的适用性并不完全相同[21]。本研究我们证明了基于血清肌酐计算的MDRD公式或CKD-EPI公式在单因素回归分析中均可见到其对全因死亡的风险分级的改善，随着eGFR水平的降低，患者的全因死亡率风险逐渐升高，eGFR和全因死亡风险之间呈现出线性关系。但在校正了其他心血管危险因素后，CKD-EPI对于肾功能中重度降低组全因死亡仍具有预测价值，对于肾功能轻度降低组无统计学意义。经过模型校正后MDRD对于肾功能轻度降低组差异具有统计学意义，对于肾功能中重度降低组差异无统计学意义。

综上所述，eGFR水平与CHF患者全因死亡发生之间有关联，eGFR可以作为CHF患者全因死亡的重要预测指标。经过比较两个公式的ROC曲线分析及单因素和多因素Cox回归模型分析，我们认为不同系数和权重可能影响其对于CHF患者的预测价值，同时也具有临床意义。不同eGFR估测公式各有其远期预后预测价值的使用阶段，CKD-EPI适用于中重度肾功能降低的患者，MDRD适用于肾功能轻度降低的患者。本研究的主要创新之处在于，它是在CHF患者中专门进行的关于肾功能与预后关系的分析。

本研究为回顾性单中心研究（入组患者均来源于中国中医科学院广安门医院），共纳入患者546例，总体样本量偏小，结论可能存在一定局限性，对整体人群的推测也有一定限制。后续应在当前研究基础上，扩大样本来源途径，从而更准确的评价不同肾小球滤过率公式对CHF患者预后的预测价值。