结外Rosai⁃Dorfman病的相关临床病理特征及文献复习

张亚男 潘国庆 李睿 王智园 施意 刘士岳★

Rosai⁃Dorfma n 病（Rosai ⁃Dorfman Disease，RDD），又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML），由Rosai 和Dorfman 于1969年最先报道并描述而得名，是一种少见的良性组织细胞增生性疾病［1⁃2］。目前临床医生及病理医生对RDD 病认识尚不完全，常常误诊或漏诊。根据病变累及范围，RDD 病分3 种亚型：淋巴结型、结外型和混合型（同时累及淋巴结和结外器官），其中以淋巴结型最多见，其次为混合型（占43%），结外型仅占5%［3］。结外RDD 最常见于皮肤、其次为鼻腔、颅骨、十二指肠、软组织，乳腺等部位［4⁃5］。本研究搜集了18 例结外RDD，通过观察其临床病理学特征，结合文献探讨其病理诊断和鉴别诊断，以提高临床医生及病理医生对本病的认识，减少漏诊的发生。

1 材料与方法

1.1 一般材料

收集2013年8月至2019年12月期间昆明医科大学第一附属医院收治的18 例结外RDD。纳入标准：①经过手术或病理活检确诊为窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（Rosai⁃Dorfman 病）［6］；②临床资料完整无丢失。排除标准：①合并淋巴结内RDD；②临床资料不完整；③患者本人不同意；④组织标本过小无法进行免疫组化检测。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 试剂/仪器

抗体S⁃100（货号2011040585d）、CD68（货号2008120041d）、CD1a（货 号2004150336b）、二 抗DAKO（货号20075976）均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 方法

1.3.1 一般资料

收集患者的临床资料，包括患者性别、年龄、病变部位、病灶大小、显微镜下特点、临床治疗以及复发情况等，并进行电话随访。

1.3.2 免疫组织化学法检测

免疫组化染色法检测CD68、S⁃100 及CD1a 蛋白的表达，将组织切成4 μm 的切片、烤片、脱腊、柠檬酸抗原修复、自然冷却，开盖水浴降温至锅内温度低于37℃，蒸馏水洗、过氧化氢3%～3.5%、PBS 冲洗3 次、滴加一抗孵育1 h（温度23℃以上）、二抗孵育40 min、PBS 冲洗3 遍、DAB 显色、苏木素复染，PBS 返蓝、透明、封片显微镜下观察。CD68、S⁃100蛋白阳性定位于细胞质中，CD1a 蛋白定位于细胞质和细胞膜，以细胞质中出现棕黄色、褐色颗粒为阳性表达，未出现棕黄色、褐色颗粒为阴性表达。

2 结果

2.1 临床资料

18 例RDD 患者平均年龄（39±5.56）岁，10 位男性，8 位女性，发生部位有颅骨（右顶叶、额叶、颞叶的颅骨）、皮肤（腰背部、左面部、耳廓的皮肤）、鼻腔、乳腺、气管、十二指肠球部、纵膈、颌下、舌背、腹股沟、臀部，且均为结外唯一的首发部位。所有病例均因发现肿块而就诊并行手术切除。见表1。

表1 18 例结外RDD 临床病理资料Table 1 The clinicopathologic data of 18 cases of extrajunction RDD

2.2 病理学检查

2.2.1 巨检

18 例患者肿块最大径0.5～7.0 cm，平均直径（3.5±2.63）cm，均为实性质软的肿块，切面颜色均为灰白、灰黄色，未见明显出血、坏死。

2.2.2 镜检

低倍镜下见病变由交错的淡染带和深染带组成。深染带主要由增生的淋巴细胞、散在或弥漫浸润的浆细胞组成，呈宽窄不一的条带状穿插、包绕在片状淡染带之间。淡染带为成片或呈合体样增生的梭形及多边形组织细胞构成，增生的组织细胞体积较大，胞质丰富、透明或呈淡嗜伊红色，细胞核大、圆形或卵圆形，染色质空泡状，可见清晰核仁，核分裂罕见。淡染带中许多增生的组织细胞胞质中可见完整的淋巴细胞，并可有浆细胞、中性粒细胞和红细胞，淋巴细胞较多时常沿胞质周边分布，显示所谓淋巴细胞的伸入运动或被吞噬现象。见图1。

图1 RDD 的病理特征（SP，200×）Figure 1 Pathological features of RDD（SP，200×）

2.2.3 免疫组织化学

所有病例中组织细胞均表达S⁃100、CD68 蛋白，不表达CD1a 蛋白。见图2。

图2 RDD 的免疫组织化学表达情况（SP，200×）Figure 2 Immunohistochemical expression of RDD（SP，200×）

2.3 治疗及随访

所有病例均行手术切除肿物，术后电话随访暂无复发且所有患者均尚存。

3 讨论

Rosai⁃Dorfman 病，又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，是一种少见的良性组织细胞增生性疾病。RDD 病因尚不明确，一直被疑与人疱疹病毒6 型（human herpesvirus⁃6，HHV⁃6）感染有关和免疫功能异常有关。有研究表明RDD 的发病可能与MAPK/ERK 信号通路的激活有关［6］。结外RDD 的发生率不足20%，常发生于皮肤、软组织、上呼吸道等部位，心脏几乎不受累及［7］。

RDD 术前误诊率极高，本研究中所有患者术前诊断均不明确，考虑朗格汉斯细胞增生症、脑膜瘤、IgG4 相关硬化性乳腺炎、纤维组织细胞瘤、淋巴瘤、慢性非特异性炎症等，引起误诊、漏诊，导致过度治疗或者治疗不足，对患者造成不可弥补的伤害。RDD 确诊主要依赖病理，最具特征的表现是许多增生的组织细胞胞质中可见完整的淋巴细胞，显示所谓淋巴细胞的伸入运动或被吞噬现象，免疫组织化学显示CD68、S⁃100 阳性表达。

回顾以往文献发现，RDD 的发生与性别关系不大［7⁃8］，RDD 可发生于各个年龄段。本研究中18例RDD 患者发病年龄14 岁至67 岁，平均年龄（39±5.56）岁，与国外研究报道的平均年龄34 岁基本一致［3，9］。本组患者中皮肤3 例，颅骨3 例，乳腺2例，鼻腔3 例，另外7 例发生于十二指肠、纵膈、舌背等部位。发生于皮肤，临床表现为红色或棕红色的结节或斑块，门诊误诊为急性痘疮样苔藓样糠疹者2 例，误诊为感染性肉芽肿者1 例，病理学上显示表皮未见明显异常，真皮内可见弥漫性的组织细胞，混杂有淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞的浸润。发生于皮肤的RDD 几乎找不到伸入现象，这与目前国内报道基本一致［10⁃12］，确诊主要依靠免疫组化结果，组织细胞表达S⁃100、CD68 蛋白。有3 例发生于颅骨，发生于脑膜的RDD 与硬脑膜黏连紧密，影像学及临床极易误诊为脑膜瘤、朗格汉斯细胞增生症，三者组织学极易混淆，但脑膜瘤表达EMA、PR蛋白，朗格汉斯组织细胞增生症表达CD1a 蛋白，而RDD 则表达CD68、S⁃100 蛋白，确诊主要依赖免疫组织化学。2 例发生于乳腺，发生于乳腺的RDD 十分罕见，国内仅报道了16 例［11⁃14］，因其临床表现及辅助检查都易诊断为乳腺肿物而被报道。本研究中2 例乳腺的临床诊断也为乳腺肿物，发生于乳腺的RDD 主要与IgG4 相关硬化性乳腺炎相鉴别，后者除了大量的淋巴浆细胞浸润，还会出现闭塞性静脉炎、间质纤维化、IgG4+浆细胞增多、IgG4/IgG 比值增高和血清IgG4 水平升高等表现［11，14］，RDD 不会出现这些病理表现。发生于鼻腔的有3 例，临床误诊为鼻息肉2 例，鼻咽癌1 例。另外7 例发生于十二指肠、纵膈、舌背等部位。还有文献报道RDD发生于胰腺、脾脏、肺等部位，确诊主要依据其独特的镜下特点及免疫组化检测结果［12，14⁃15］。

本病的过程绝大多数为良性过程，20%的RDD 患者可以自愈，70%的RDD 患者病情稳定，10%的RDD 患者病情会持续进展，手术切除能够有效缓解临床症状且是最有效的治愈方法也是明确诊断的手段［13，16］，已经发生全身播散的患者可以化疗、放疗治疗，但疗效甚微［17⁃18］。本研究中18 个病例均为手术切除标本，并经资深病理医师明确诊断。经过后期电话随访所有患者均健在且无复发。

综上所述，RDD 的病理诊断主要依靠其特有的显微镜下特点及免疫组织化学检测结果，提高临床医生及病理科医生对本病的全面认识有助于减少漏诊、误诊的发生。