益气通络法联合吡非尼酮治疗肺络闭阻证特发性肺纤维化患者临床研究

张秀芳 王丽 陈景行

特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibro⁃sis，IPF）又被称为隐源性致纤维化性肺泡炎，是一种弥漫性间质性肺病，据相关调查显示，该病约占弥漫性间质性肺病的70%［1⁃3］。临床治疗IPF 多以细胞毒类药物、糖皮质激素为主，但此类方法仅在疾病早期及纤维化活动期具有一定效果，总体效果并不理想，且长期应用产生不良反应较为严重［4⁃5］。吡非尼酮作为一种具有抗炎、抗氧化、抗纤维化的多效分子，目前已逐渐应用于IPF 治疗中，并取得一定效果［6］。此外，IPF 早期毛细血管增生扩张、充血，毛细血管数量减少，与古代医家所论“肺痹”经络壅闭、气血运行受阻病机一致，故治疗可遵循肺痹治则“益气补肺，活血化瘀通络”［7］。此外，氧化应激及炎症反应参与IPF 发生及病情进展。本研究首次联合采用益气通络法、吡非尼酮治疗IPF，探究其临床疗效及对患者氧化应激反应及血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素⁃13（Interleukin⁃13，IL⁃13）水平的影响，旨在为临床工作提供依据。结果如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年1月至2020年2月安阳市人民医院129 例IPF 患者作为研究对象，纳入标准：①均符合《2016 特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》中相关诊断标准［8］，并经中医辨证分型为肺络闭阻证；②近期未接受激素治疗；③患者或其家属知情同意本研究，并自愿签署相关文件；排除标准：①伴有胃食管反流者；②伴有肺动脉高压、严重肺部感染、肺气肿、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺结核、肺恶性肿瘤者；③伴有心、肝、肾等重要器官功能障碍者；④过敏体质，或对本研究所用药物具有使用禁忌症者；⑤未戒断吸烟者；⑥治疗依从性不佳，无法配合本研究者。简单随机化分3 组，各43 例。本实验经医院伦理委员会审核批准。三组临床资料（性别、年龄、病程、病情程度、临床表现、体质量指数）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组临床资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［n（%），（±s）］

表1 三组临床资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［n（%），（±s）］

临床资料性别年龄（岁）病程（年）体质量指数（kg/m2）病情程度轻度中度重度临床表现桶状胸发绀湿性啰音杵状指其他男女观察组（n=43）26（60.47）17（39.53）54.56±8.71.58±1.29 23.14±2.07 2（4.65）33（76.74）8（18.60）9（20.93）11（25.58）9（20.93）6（13.95）8（18.60）对照A 组（n=43）24（55.81）19（44.19）53.94±8.26 4.37±1.07 22.59±2.41 4（9.30）34（79.07）5（11.63）8（18.60）8（18.60）12（27.91）10（23.26）5（11.63）对照B 组（n=43）27（62.79）16（37.21）55.06±8.51 4.72±1.14 22.74±2.18 3（6.98）32（74.42）8（18.60）9（20.93）10（23.26）9（20.93）8（18.60）7（16.28）F/χ2值0.451 0.188 0.974 0.702 0.786 2.8600.943 P 值0.798 0.829 0.380 0.497 0.853

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

3 组均予以泼尼松（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123）治疗，初始剂量0.5 mg/（kg·d），连续4 周；第5 周开始0.25 mg/（kg·d），连续8 周；第13 周减量至0.125 mg/（kg·d），并维持治疗；在此基础上，对照A 组予以吡非尼酮（北京康蒂尼药业有限公司，国药准字H20133376）治疗，200 mg/次，口服，3 次/ d；对照B 组予以益气通络法治疗，组方：黄芪20 g、沙参20 g、威灵仙15 g、川芎10 g、百部10 g、紫菀10 g、甘草10 g，以水煎煮，1 剂/d，分早晚两次服用；观察组予以益气通络法联合吡非尼酮治疗，益气通络法、吡非尼酮用法用量同对照A、B 组。3 组均连续治疗12 周。

1.2.2 检测方法

3 组均于空腹状态下抽取5 mL 肘静脉血，3 000 r/min 高速离心处理10 min，离心半径13.5 cm 留取血清待检，以酶联免疫吸附法测定血清Ⅲ型胶原（TypeⅢcollagen，Ⅲ⁃C）、四型胶原（Type Ⅳcollagen，IV⁃C）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、VEGF、IL⁃13 水平，试剂盒购自上海西塘公司，采用贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司提供Dx⁃FLEX 型流式细胞仪测定外周血T 淋巴亚群（CD4+、CD8+），严格遵循试剂盒及仪器说明书进行操作。

1.3 观察指标

①临床疗效，疗效判定标准［9］：治愈：临床症状控制，胸部CT、肺功能检查基本正常，活动能力增强，生活可自理；有效：临床症状有所好转，胸部CT、肺功能检查可见改善，生活可基本自理；无效：未达到上述标准。总有效率=（治愈+有效）/总例数×100%。②中医证候积分与生理评分，治疗前、治疗6、12 周后参考《中药新药临床研究指导原则》对患者单项症状进行评分［10］，采用4 级计分法，由轻到重依次分为0、1、2、3 分，各项评分相加为最终中医证候；积分生理评分（CRP），满分100 分，分值越低，治疗效果越良好［11］。③治疗前、治疗6、12 周后肺纤维化指标（Ⅲ⁃C、Ⅳ⁃C）水平。④治疗前、治疗6、12 周后氧化应激指标（SOD、MDA）水平。⑤治疗前、治疗6、12 周后血清VEGF、IL⁃13 水平。

1.4 统计学方法

通过SPSS 21.0 软件进行数据分析。计量资料采用（）表示，两组间比较用t检验，两两比较用SNK⁃q 检验，多组间比较用单因素方差分析。计数资料采用n（%）表示，用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床疗效比较

观察组临床治疗总有效率高于对照A、B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组临床疗效对比［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy of 3 groups［n（%）］

2.2 各组中医证候积分、CRP 评分比较

治疗6、12 周后，观察组中医证候积分、CRP 评分低于对照A、B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3 组中医证候积分、生理评分对比（±s）Table 3 Comparison of TCM syndrome score and physiological score of the three groups（±s）

表3 3 组中医证候积分、生理评分对比（±s）Table 3 Comparison of TCM syndrome score and physiological score of the three groups（±s）

注：与对照B 组比较，aP＞0.05。

组别观察组对照A 组对照B 组F 值P 值n 43 43 43中医证候积分（分）治疗前15.69±3.14 16.17±3.25 15.98±3.20 0.246 0.782治疗6 周后11.25±3.08 13.24±3.12a 13.54±3.09 6.946 0.001治疗12 周后7.14±2.37 9.85±2.41a 10.12±2.50 19.824＜0.001 CRP 评分（分）治疗前55.49±5.36 57.12±5.74 55.98±5.24 1.012 0.366治疗6 周后41.85±4.72 44.83±5.14a 45.69±5.27 6.851 0.002治疗12 周后35.12±3.18 39.14±3.50a 40.25±3.72 25.959＜0.001

2.3 不同时间三组血清指标比较

治疗6、12 周后观察组Ⅲ⁃C、IV⁃C、MDA、VEGF、IL⁃13 水平低于对照A、B 组，SOD 水平高于对照A、B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照A组Ⅲ⁃C、IV⁃C、MDA、VEGF、IL⁃13 水平低于对照B组，SOD 水平高于对照B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 3 组血清指标对比（±s）Table 4 Comparison of serum indexes of three groups（±s）

表4 3 组血清指标对比（±s）Table 4 Comparison of serum indexes of three groups（±s）

注：与对照B 组比较，aP＜0.05；与对照A 组比较，bP＜0.05。

时间治疗前F 值P 值治疗6 周后F 值P 值治疗12 周后F 值P 值组别观察组对照A 组对照B 组观察组对照A 组对照B 组观察组对照A 组对照B 组n 43 43 43 43 43 43 43 43 43Ⅲ⁃C（ng/mL）101.47±8.97 103.62±9.14 101.98±9.05 0.662 0.518 79.41±9.14ab 85.69±8.92a 87.12±9.26 8.720＜0.001 69.20±7.85ab 75.27±8.02a 77.25±7.92 12.030＜0.001Ⅳ⁃C（ng/mL）139.27±20.15 140.31±19.87 138.27±20.29 0.111 0.895 99.24±10.25ab 106.74±11.27a 109.89±11.92 10.320＜0.001 89.74±9.12ab 95.68±9.41a 97.29±9.50 7.787＜0.001 SOD（IU/L）68.12±5.67 69.17±5.24 68.94±5.52 0.436 0.647 77.09±5.27ab 74.27±5.19a 71.52±5.04 12.490＜0.001 82.17±6.20ab 78.12±6.31a 75.04±6.08 14.317＜0.001 MDA（nmol/L）22.31±2.45 23.14±2.29 22.87±2.36 1.375 0.257 14.87±1.94ab 16.01±2.07a 17.25±2.12 14.573＜0.001 9.74±1.16ab 10.86±1.25a 12.15±1.30 40.804＜0.001 VEGF（pg/mL）667.12±60.25 28.92±4.96 27.89±4.57 0.220 0.803 516.94±40.12ab 557.63±39.82a 561.25±40.27 16.212＜0.001 441.02±30.25ab 484.96±35.12a 490.12±37.29 26.537＜0.001 IL⁃13（pg/mL）27.14±4.25 28.92±4.96 27.89±4.57 1.621 0.202 13.25±1.74ab 22.31±2.94a 22.98±3.01 19.915＜0.001 13.25±1.74ab 15.69±1.79a 16.12±1.81 32.507＜0.001

3 讨论

中医学认为IPF 属“肺痹”范畴，治疗应以益气补肺、活血化瘀通络为主。基于此，本研究对IPF予以西药吡非尼酮治疗同时，加用益气通络法，结果显示治疗6 周后、12 周后，观察组中医证候积分、CRP 评分低于对照A、B 组，治疗总有效率高于对照A、B 组，提示益气通络法联合吡非尼酮治疗IPF，可显著改善患者症状，提高治疗效果。益气通络法中以威灵仙为君药，可祛风除湿，活血除痹，舒筋脉之拘挛，又可治心膈痰水久积，尤其适用于肺络闭阻，宣降之证；黄芪味甘，性微温，补脾益肺，具有益卫固表、补气升阳、利水消肿之功效；川芎可活血祛瘀、通经止痛，与黄芪同用，可益气行血；沙参具有益气化痰、养阴润肺之功效；紫菀、百部共为佐药，可润肺止咳化痰，宣降肺气，开肺郁；甘草既可益气补中，又可调和诸药为使，全方药物以气运血，气血互用，气足血活，元气复来，全方共奏益气养阴，通络活血之功效与IPF 治则不谋而合［12］。吡非尼酮为单纯抗肺纤维化药物，目前已列入IPF 治疗指南，于此基础上，联合中药益气通络法，作用机制不同，联合应用，可进一步提高治疗效果。

本研究中治疗6周后、12周后观察组VEGF、IL⁃13水平低于对照A、B 组。VEGF 表达异常对肺纤维化发生起着重要作用。IL⁃13 由辅助性T 淋巴细胞生成，具有抗炎、免疫调节作用。IL⁃13 可激活巨噬细胞，促使VEGF 表达，二者相互作用，加重机体炎症反应，加速纤维化发展，致使患者病情加重。益气通络法中黄芪主要成分黄芪总多糖、黄芪甲苷均为提高机体免疫力有效药效学成分，可提高人体白细胞数量，促进巨噬细胞及T 淋巴细胞作用；沙参、川芎等药物均具有增强机体免疫力作用［13］，因此提示益气通络法联合吡非尼酮治疗IPF，可有效控制患者炎症反应及免疫反应，改善肺部纤维化。

SOD 为抗氧化酶，可反映氧自由基清除能力；MDA 为过氧化反应代谢产物，可间接体现氧自由基含量，本研究中治疗6 周后、12 周后观察组SOD水平高于对照A、B 组，MDA 水平低于对照A、B组，肺泡炎症时嗜中性粒细胞及肺泡巨噬细胞聚集于呼吸道内，增加肺氧负荷，促使自由基大量释放，导致肺内抗氧化、氧化物失衡，损伤上皮细胞，导致肺纤维化发生［14］。吡非尼酮作为一种具有广谱抗纤维化、抗炎、抗氧化作用的吡啶酮类药物；益气通络法中黄芪、沙参、川芎可有效对抗纤维化，同时还可通过清除氧自由基对抗器官纤维化，吡非尼酮、益气通络法联合应用，可增强抗纤维化作用［15］。因此，益气通络法联合吡非尼酮可显著降低IPF 患者氧化应激反应程度。

综上所述，益气通络法联合吡非尼酮治疗IPF，可显著改善患者肺纤维化，降低氧化应激反应及血清VEGF、IL⁃13 水平，进一步提高治疗效果。但本研究样本量较小，且未进行长期随访研究，还需临床多中心、多渠道取样，延长随访时间作进一步证实。