维持性血液透析患者红细胞分布宽度与微炎症状态及心血管不良事件相关性

潘丹 邱明生 郑栓 陈运转

维持性血液透析是终末期肾病的主要治疗方式，维持性血液透析患者常伴有不同程度的贫血和血细胞参数紊乱［1］，其发生与肾功能衰竭后促红细胞生成素减少、铁摄入不足、造血功能低下以及透析方式等多种因素有关［2］。红细胞分布宽度（Red blood cell distribution width，RDW）是反应红细胞异质性的敏感指标，在多种疾病的研究中发现［3］，RDW 与疾病的预后具有相关性。诸如在心血管疾病中，RDW 与心功能衰竭的发生及房颤等不良心血管事件之间密切相关，心血管不良事件是维持性血液透析终末期肾病患者主要的死亡原因［4］。维持性血液透析患者体内均存在不同程度的微炎症状态，能够引起脏器功能及造血功能的损害［5］，C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）能够反应维持性血液透析患者机体的微炎症状态［5］，与患者心血管的损害密切相关。心血管系统疾病中，CRP 的水平同预后密切相关，在冠脉粥样硬化患者，CRP 与粥样斑块不稳定及心肌梗死的发生有关，能够作为心肌梗死发生风险的独立预测指标［6］。为进一步探讨RDW 与CRP 在维持性血液透析患者预后预测中的价值，本文就RDW 与CRP 及心血管不良事件发生的关系进行研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择本院血液净化中心2019年1月至2021年4月424 例维持性血液透析患者，追踪随访6 个月，按患者是否发生心血管不良时间分为不良事件组及对照组，其中不良事件组71 例，男41 例，女30例，患者平均年龄（51.6±7.4）岁，对照组353 例，男229 例，女124 例，平均年龄（52.4±7.9）岁，两组患者年龄、性别等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会批准。

入选标准：①维持性血液透析时间≥3 个月，②标本采集前1 个月无输血史，③所有入组者及家属均签署知情同意书。排除标准：①合并免疫系统疾病，②合并心血管畸形或其它先天性疾病；③合并脑血管病或消化道出血等炎症并发症，预计生存期＜6 个月，④合并原发血液系统疾病。

1.2 心血管不良事件定义［7］

患者心血管不良事件定义：主要包括新发生需要处理的心律失常、心功能衰竭、心绞痛、心肌梗死。

1.3 指标检测

患者入选后采集空腹静脉血检测血细胞分析及CRP，血细胞分析采用MEK⁃7222K 型血细胞分析仪（日本光电工业株式会社），CRP 检测采用7080 型全自动生化分析（日本日立株式会社）。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计学软件。计量资料以（）描述，组间比较采用t检验。计数资料以n（%）描述，比较采用χ2检验。随访资料绘制Kaplan⁃Meier 乘积限曲线。危险因素分析采用Logistic 多因素回归。相关性分析采用pearson 相关检验。RDW 及CRP 诊断效能评价采用ROC 曲线分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良事件发生情况

424 例维持性血液透析患者，在追踪随访的6个月中，发生心血管不良事件71 例，发生率为16.75%。其中64 例为较严重的需要处理的心律失常和心绞痛。

2.2 两组红细胞参数及CRP 水平差异

不良事件组RBC、Hb、Hct、MCH 低于对照组，MCV、RDW 及CRP 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者红细胞参数及CRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of erythrocyte parameters and CRP levels between the two groups（±s）

表1 两组患者红细胞参数及CRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of erythrocyte parameters and CRP levels between the two groups（±s）

指标对照组不良事件组t 值P 值n 353 71 RBC（×1012/L）3.52±0.72 3.34±0.59 2.255 0.026 Hb（g/L）89.6±16.4 84.7±14.6 2.338 0.020 HCT（%）38.7±7.9 35.4±9.2 3.121 0.002 MCH（pg）24.2±5.6 21.4±7.8 2.879 0.005 MCV（fl）92.4±5.2 98.7±5.6 9.194 0.000 RDW（%）15.7±2.17 21.8±4.96 10.169 0.000 CRP（mg/L）8.6±2.7 14.6±3.9 12.380 0.000

2.3 维持性血液透析心血管不良事件危险或关联因素分析

建立非条件Logistic 回归模型，以本研究资料为样本，以心血管不良事件为因变量，赋值0=未发生（n=353），1=发生（n=71）。以前述单因素分析（表1）中P＜0.10 的指标/因素为自变量。初选了RBC、Hb等7 个指标作为自变量。因自变量均为连续数值型变量，均参考两组总均值进行分段（分层），转化成两分类变量。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α 剔除=0.10，α 入选=0.05。回归结果显示：RDW 及CRP 水平是维持性血液透析患者心脏不良事件的独立危险因素。见表2。

表2 维持性血液透析心血管不良事件logistic 多因素分析Table 2 logistic multivariate analysis of cardiovascular adverse events in maintenance hemodialysis

2.4 维持性血液透析患者RDW 与CRP 的关系

对71 例不良事件组患者的RDW 与CRP 资料进行Pearson 相关分析，结果显示：维持性血液透析患者RDW 与CRP 水平存在正相关关系（r=0.336，P=0.004）。

2.4 RDW 与CRP 对维持性血液透析患者心血管不良事件的预测效能

RDW 预测维持性血液透析患者心血管不良事件的敏感度为0.794，特异度为0.717。见表3、图1。

图1 RDW 与CRP 的ROC 分析曲线Figure 1 ROC analysis curve of RDW and CRP

表3 RDW 与CRP 预测CRP 对维持性血液透析患者心血管不良事件的预测效能Table 3 predictive efficacy of RDW and CRP on cardiovascular adverse events in maintenance hemodialysis patients

CRP 预测维持性血液透析患者心血管不良事件的敏感度为0.762，特异度为0.732（P＜0.05）。

3 讨论

心血管意外事件是导致维持性血液透析患者临床死亡的主要原因［8］，患者发生心血管损害的原因较多，其中机体的微炎症状态是主要的因素之一，微炎症状态是指机体有持续的低水平的非感染性的炎性细胞因子表达，使机体处于炎性损害的状态。微炎症状态能够引起冠脉内皮的损害，不仅能够导致粥样斑块的形成，而且也是粥样斑块不稳定的原因之一，能够诱发心肌缺血的急性发作，甚至导致心血管卒中事件的发生。在终末期肾病维持性透析患者，心血管不良事件是导致患者死亡的主要原汁之一，对心血管不良事件的预防也是改善患者预后的有效途径之一。CRP 是非特异性的炎性细胞因子，属急相期反应蛋白，也是透析患者机体微炎症状态的标志性细胞因子，能够反应微炎症状态的严重程度［9］。在缺血性心肌病的研究中，CRP 的表达水平与心血管疾病的稳定性密切相关，CRP 水平的增高能够引起心脏不良事件发生的概率增加［10］，其可能与炎性细胞因子的持续作用增加粥样斑块的不稳定性，破裂出血发生的风险增加，引起急性心血管不良事件的风险加大有关。而且CRP 的水平对缺血性心肌病患者的预后具有良好的预测价值。RDW 是反应红细胞异质性的主要参数，与骨髓造血的速率及红细胞的破坏速率有关。近年来的研究显示［11］，RDW 不仅能够反应红细胞生成及破坏的关系异常，对贫血的原因进行鉴别，而且在疾病过程中能够作为机体炎症反应机体损害程度的标志物，对预后进行评估。如在心血管系统、呼吸系统疾病及严重感染中，RDW 对疾病的严重程度及预后具有较好的评估价值［12］。

在对本组的资料研究发现，在发生心血管不良事件的维持性血液透析患者，红细胞参数与对照组均存在显著的差异，贫血更为明显，Hb、HCT等均不同程度的降低，而RDW 及MCV 的升高，表现出红细胞参数的异常，与红细胞生成障碍等因素有关。在机体微炎症状态下，肿瘤坏死因子α等炎性介质增多，引起骨髓造血功能的异常，引起红细胞的成熟障碍，幼小的红细胞增多［13］。同时炎性介质能够引起红细胞的凋亡加速，导致红细胞的形态异常，变形性减弱，导致外周循环中异形的红细胞增多。此外在维持性血液透析时衰老红细胞增多，导致血液中幼小及衰老的红细胞并存，引起红细胞形态的不均一，RDW 增高［14］。CRP 是炎性反应的标志性细胞因子，既往的研究显示其与炎症的严重程度相关，近年来的研究认为，CRP不仅能够反应炎症的程度，而且也参与炎症反映的过程，CRP 能够刺激血管内皮细胞分泌白细胞介素6 等炎性细胞因子，引起血管内皮的损伤，导致炎症反应的持续状态和血管功能的损害。

在进一步的分析中发现，RDW 及CRP 均是维持性血液透析患者心血管不良事件发生的危险因素。而且RDW 与CRP 之间存在正相关关系。CRP能够直接引起心血管系统的损害，以及动脉粥样斑块的不稳定，诱发ACS 等心血管意外事件的发生［15⁃16］。而RDW 与心血管损害之间并无直接的关系，推测可能引起RDW 增高的因素参与了心血管损害的过程。如微炎症状态下炎性介质对心血管的损害等、氧化应激引起骨髓造血功能抑制同时伴有的心肌损伤等，多因素叠加最终导致心血管不良事件的发生。采用ROC 曲线分析发现，RDW 与CRP 预测心血管意外的AUC 值接近，而在截断值处，其对近期心血管不良事件的预测敏感度为0.794，要略高于CRP，提示RDW 及CRP 对维持性血液透析患者心血管不良事件的发生具有一定的预测价值。

综上所述，维持性血液透析患者红细胞参数紊乱，其中RDW 的升高程度与CRP 具有相关性，而且与不良心血管事件的发生有关，检测RDW 及CRP 对维持性血液透析患者心血管不良事件发生风险的评价具有一定的价值。