脾氨肽口服溶液预防性治疗季节性过敏性鼻炎的效果和对免疫功能的影响

崔彦儒 崔晓波 侯红枝

内蒙古医科大学附属医院耳鼻咽喉科，内蒙古呼和浩特 010050

季节性过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是机体暴露于变应原后，主要由免疫球蛋白-E（immunoglobulin-E，IgE）介导的鼻黏膜非感染性炎症反应。近年来，中国的AR 发病率呈上升趋势，据报道全国17 个城市人群的平均患病率已达17.6%。AR 按照变应原种类可分为季节性AR 和常年性AR，季节性AR 症状发作呈季节性，不同地区的季节性变应原暴露时间受地理环境和气候条件等因素影响。对于花粉过敏呈季节性发作的患者，提前应用药物进行预防性治疗具有重要的临床意义。根据近几年季节性AR 集中发病时间统计，结合内蒙古地区花粉浓度预报等，笔者在发病期提前2 周开始应用不同药物脾氨肽口服溶液和第二代抗组胺药氯雷他定进行治疗，比较不同药物对季节性AR 患者症状、 生活质量、T 细胞亚群、细胞因子等的影响，观察预防性应用脾氨肽口服溶液和氯雷他定在治疗季节性AR 中的效果和安全性以及对免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2015年5月至2019年5月在内蒙古地区呼和浩特市招募在内蒙古医科大学附属医院耳鼻咽喉科就诊的83 例季节性AR 患者，筛选符合纳入及排除标准的59 例季节性AR 患者作为研究对象，按照随机数字表法随机分为A 组（20 例）、B 组（20 例）、C组（19 例）。C 组有7 例因既往曾用氯雷他定治疗效果不佳或其他个人原因而主动退出，剩余12 例继续治疗。本研究共入组52 例。A 组中，男4 例，女16 例；年龄19～55 岁，平均（38.45±10.81）岁。B 组中，男10例，女10 例；年龄19～57 岁，平均（39.05±10.73）岁。C 组中，男2 例，女10 例；年龄20～43 岁，平均（31.75±7.45）岁。入组患者治疗前AR 平均年限为（10.94±6.55）年，其中A 组治疗前AR 平均年限为（11.85±8.28）年，B 组治疗前AR 平均年限为（10.65±5.48）年，C 组治疗前AR 平均年限为（9.92±5.07）年。血清特异性IgE 阳性例数为51 例，阴性例数为1 例。三组的性别、年龄、AR年限、血清特异性IgE 例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①年龄18～65岁；②明确诊断的中-重度季节性AR 患者，符合季节性AR 诊断标准，有较典型的秋季发病史；③AR 病程≥2年。排除标准：①非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合征；②其他类型慢性鼻炎；③伴其他严重过敏性疾病；④严重心、肝、肾、脑部疾病患者；⑤已知或怀疑患者不能遵守研究方案或研究者认为不适合入选的其他情况。凡符合入组标准，无任何一项排除标准，且自愿参加并签署知情同意书者均纳入研究。本研究经过内蒙古医科大学附属医院伦理委员会审核批准[批号：NO.SY（2019027）]。

1.2 方法

结合内蒙古呼和浩特地区花粉浓度播报，三组患者均在花粉季前2 周开始预防用药，A 组患者单用脾氨肽口服溶液，B 组联合应用脾氨肽口服溶液和氯雷他定治疗，C 组单用氯雷他定治疗。①脾氨肽口服溶液（北京第一生物化学药业有限公司，生产批号：181110）给药方法：1 支/次，每天2 次，早餐前、晚上睡前各口服1 支，连续应用3 个月。②氯雷他定（上海先灵葆雅制药有限公司，生产批号：J507772）给药方法：1 片/次（10 mg/片），1 次/d，口服。考虑到抗组胺药物的安全性，氯雷他定仅连续应用1 个月。在3 个月研究期间，三组患者必要时均可加用补救药物鼻用糖皮质激素治疗，所用合并用药包括鼻用糖皮质激素用药情况均记录于患者用药日记卡，并做合并用药评分。

1.3 观察指标及评价标准

所有入组患者随访12 周，观察节点分别在花粉季初期（用药2 周）、花粉高峰期（用药4、8 周）、花粉季末期（用药12 周）。在3 个月研究期间，三组患者均于各个观察节点在医生指导下填报症状评分问卷、生活质量问卷。①症状评分：评价指标包括鼻部症状（喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞）以及眼部症状（眼痒、充血、肿胀、流泪）、胸部症状（咳嗽、憋气、喘息、胸部压迫感），采用“四分法”进行评价，即对患者症状严重度按照0～3 分进行评价，0 分为无症状，1 分为轻度症状（症状轻微，易于忍受），2 分为中度症状（症状明显，令人厌烦，但可以忍受），3 分为重度症状（症状不能忍受，影响日常生活和/或睡眠）。②生活质量评分：采用简要鼻结膜炎生活质量问卷（rhino-conjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ）评价对生活质量的影响，主要内容包括日常活动、睡眠、非鼻部眼部症状、实际问题、鼻部症状、眼部症状和情感等7 个方面，每项以受困扰的程度设0～6 分7 个等级，0 分代表无困扰，7 分代表受困扰程度最重。③合并用药评分：根据《变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015年，天津）》中提出的用药评分标准评估合并用药情况，使用口服和（或）局部抗组胺药（鼻用或眼用），每天计1分；鼻用糖皮质激素，每天计2 分；如果合并哮喘，使用β受体激动剂，每天计1 分；吸入糖皮质激素，每天计2 分。所有用药记录的累计分即为用药总评分。④外周血辅助性T 细胞（T helper lymphocyte，Th）亚群细胞因子检测：Th 细胞分为Th1 和Th2 亚群，在患者用药前、用药结束后分别采血，并采用流式荧光法检测Th1 细胞分泌的细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-2、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和Th2分泌的IL-4、IL-6、IL-10 含量。⑤安全性：记录患者在观察期间出现的不良反应发生情况，并评估与各治疗药物的相关性。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 三组患者症状评分的比较

在花粉高峰期（用药4 周），三组的症状评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中B 组的症状评分总分低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 三组患者症状评分的比较[分，M（Q1，Q3）]

2.2 三组患者生活质量评分的比较

在花粉季初期（用药2 周），B 组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、情感改善评分以及RQLQ 总分均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。B 组的情感改善评分低于A 组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。A 组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、情感改善评分以及RQLQ 总分与C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。在花粉高峰期（用药4周），B 组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、情感改善评分以及RQLQ 总分均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A 组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、 情感改善评分以及RQLQ 总分与C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。在花粉高峰期（用药8周），三组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、情感改善评分以及RQLQ总分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。在花粉季末期（用药12周），B 组的鼻部症状、情感改善评分低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组的鼻部症状评分低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表2 花粉季初期（用药2 周）三组患者RQLQ 评分的比较[分，M（Q1，Q3）]

表3 花粉高峰期（用药4 周）三组患者RQLQ 评分的比较[分，M（Q1，Q3）]

表4 花粉高峰期（用药8 周）三组患者RQLQ 评分的比较[分，M（Q1，Q3）]

表5 三组患者花粉季末期（用药12 周）RQLQ 评分的比较[分，M（Q1，Q3）]

2.3 三组患者合并用药比较

在花粉高峰期（用药4、8 周），B 组的合并用药评分低于A 组和C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表6）。

表6 三组患者合并用药评分的比较[分，M（Q1，Q3）]

2.4 三组患者用药前后细胞因子水平的比较

A 组用药后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）；B 组用药后的IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10 水平均高于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）；C 组用药后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组用药前后的细胞因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表7）。

表7 三组患者用药前后细胞因子水平的比较[M（Q1，Q3）]

2.5 安全性评价

本项研究中联合用药组1 例患者发生中度腹泻，其余患者均无不良反应事件。

3 讨论

国内外大量临床研究显示，针对发作季节和发作时间基本固定的季节性AR 患者，在致敏花粉播散前提前进行预防性治疗具有重要的临床意义，其对有效降低变应性鼻炎患者对致敏花粉的敏感性、减轻患者鼻炎发作时的症状、提高季节性AR 患者花粉季期间的生活质量可能具有一定效果。抗组胺药作为AR 的一线治疗药物，在致敏花粉播散前进行预防性治疗有利于症状控制。本研究选用了抗组胺药氯雷他定作为对照用药，但考虑到患者的安全性，在本项研究中采用1 个月的治疗时间。另外，研究显示，IgE 介导的Ⅰ型变态反应是AR 发病的核心机制，非IgE 介导的炎症反应也参与了疾病的发生、发展。本研究中的观察用药脾氨肽口服溶液系用健康牛脾脏为原料制成的含多肽氨基酸和多核苷酸混合物的溶液，为免疫调节药物，具有双向免疫调节作用，目前临床中主要用于AR 的治疗。脾氨肽口服溶液主要通过提高T 细胞数量，增强CD4T 淋巴细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞免疫功能下调IgE 的产生，从抗炎和免疫的角度达到治疗变态反应性疾病的目的。

本研究结果显示，预防性用药治疗后2 周，B 组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、情感改善情况以及生活质量总体改善情况均优于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后4 周即在花粉高峰期，B 组的症状评分低于C 组（P＜0.05），且B 组的日常活动、睡眠、非鼻/眼症状、实际问题、眼部症状、鼻部症状、情感改善情况以及生活质量总体改善情况均优于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。用药12 周时，B 组的鼻部症状、情感改善情况优于C 组，A 组的鼻部症状改善情况也优于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。合并用药评分显示，在花粉高峰期B 组患者的合并用药评分低于其他两组患者。因此，总体而言，相较于单独用药，联合应用脾氨肽口服溶液和氯雷他定预防性治疗季节性AR 具有更高的疗效，可更好地改善患者的鼻炎症状，提高患者的生活质量；而单用脾氨肽口服溶液组与单用氯雷他定组预防性治疗季节性AR 的疗效基本相同。

关于细胞因子检测的研究显示，CD4T 细胞受刺激后可增殖为Th0，Th0 受不同白介素的刺激可分化为Th1 和Th2 细胞，分别主导机体的细胞免疫和体液免疫。患者CD4T 细胞水平降低可以导致机体细胞免疫和体液免疫功能降低。Th1 细胞主要分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ 等，主要功能为介导与细胞毒和局部有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏反应性炎症的形成。Th2 细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等，主要功能介导体液免疫应答，辅助抗体生成，在变态反应中起主导作用。一般认为AR 的发生与Th1和Th2 之间的失衡有关，在AR 发作时，Th2 免疫应答占优势。

本研究结果显示，A 组用药后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用药前，B 组用药后的IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10 水平均高于用药前，C 组用药后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）。相较于用药前，三组患者用药后的Th1 型和Th2 型细胞因子水平均明显升高。本研究结果不同于既往报道的脾氨肽治疗AR 患儿后IL-4 及IL-5 水平降低、IFN-γ 及TNF-β水平明显上升，考虑是由于在预防性用药前，患者尚未出现AR 的发作，而在用药结束时，已经处于花粉季末期，患者AR 的发作也基本得到了控制有关。Th1 与Th2 型细胞因子同时明显升高可能一方面与预防性研究的性质有关，另一方面也可能受药物作用的影响。本研究中采用流式细胞技术对细胞因子进行检测，其具有特异性强、敏感度高的特点，在科研中已被广泛应用。当然，对AR 患者采用预防性干预治疗后Th1/Th2 型细胞因子的变化情况也有待进一步探讨和验证。

综上所述，联用脾氨肽口服溶液和氯雷他定预防性治疗AR 可有效改善患者症状，提升患者生活质量，影响Th1/Th2 类细胞因子水平，疗效显著。但本研究也有明显的局限性，如入组病例较少，只是小样本研究，没有长期随访AR 复发情况，尚有待开展大规模、长期的、更规范的临床观察研究，进一步验证脾氨肽口服溶液在AR 预防性治疗中的有效性和安全性以及其对免疫功能的影响。