薏苡仁汤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎有效性和安全性的Meta分析

杨雪　李素华　丛珊　罗莉

【摘 要】目的：系統评价薏苡仁汤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的有效性和安全性。方法：运用计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Medline、Cochrane library、Embase数据库;并手工检索纳入文献的参考文献、相关学位论文和会议论文集。检索时间为数据库建立至2019年4月。由2名研究人员分别独立进行文献的检索和筛选工作，各自独立依据Jadad评分量表对纳入的研究进行质量评价和数据的提取工作，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：纳入11篇随机对照文献，共797例患者，其中治疗组399例，对照组398例;3分文献4篇，其余文献均为1～2分。治疗组总有效率高于对照组（OR = 3.57，95%CI = [2.24，5.69]，P < 0.000 01）;红细胞沉降率（MD = -5.91，95%CI = [-9.23，-2.59]，P = 0.000 5），C反应蛋白（MD = -3.65，95%CI = [-4.44，-2.86]，P < 0.000 01），关节压痛数（MD = -2.47，95%CI = [-3.61，-1.32]，P < 0.000 1），关节肿胀数（MD = -1.24，95%CI = [-2.12，-0.37]，P = 0.005），晨僵时间（MD = -3.45，95%CI = [-4.56，-2.33]，P < 0.000 01），均优于对照组。2组治疗后药物不良反应及类风湿因子水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：薏苡仁汤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎效果显著，值得临床推广应用。

【关键词】 类风湿关节炎;寒湿痹阻型;薏苡仁汤;有效性;安全性;Meta分析

Meta-analysis on the Efficacy and Safety of Yiyiren Tang（薏苡仁汤）in the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Cold Dampness Obstruction Type

YANG Xue，LI Su-hua，CONG Shan，LUO Li

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Yiyiren Tang（薏苡仁汤）in the treatment of rheumatoid arthritis of cold dampness obstruction type.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，Vip，SinoMed，PubMed，Medline，Cochrane library and Embase were searched，and the references，relevant dissertations and conference papers included in the literature were manually retrieved from the establishment of the databases to April 2019.Two researchers independently searched and screened the literature，independently evaluated the quality of the included studies and extracted the data according to the Jadad score scale，and conducted meta-analysis with the software Revman 5.3.Results：Eleven randomized controlled literatures were included，including 797 patients（399 in the treatment group and 398 in the control group）.There were 4 documents with 3 points，and the other documents with 1～2 points.The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（OR = 3.57，95% CI =[2.24，5.69]，P < 0.000 01）;the treatment group was better than the control group on the aspects of erythrocyte sedimentation rate（MD = -5.91，95% CI =[-9.23，-2.59]，P = 0.000 5），C-reactive protein（MD = -3.65，95% CI =[-4.44，-2.86]，P < 0.000 01），joint tenderness（MD = -2.47，95% CI =[-3.61，-1.32]，P < 0.000 1），and joint swelling（MD = -1.24，95% CI =[-2.12，-0.37]，P = 0.005），morning stiffness（MD = -3.45，95%CI = [-4.56，-2.33]，P < 0.000 01）.There were no significant differences in adverse reactions and rheumatoid factor levels between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：YiYiren Tang is effective in the treatment of rheumatoid arthritis of cold dampness obstruction type，which is worthy of clinical application.

【Keywords】rheumatoid arthritis;cold dampness obstruction type;YiYiren Tang（薏苡仁汤）;effectiveness;

safety;Meta-analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病[1]。目前，对RA的辨证分型主要依照1995年《中医病证诊断疗效标准》中“尪痹”的证候分型标准，分为风寒湿阻型、风湿热郁型、痰瘀互结型、肾虚寒凝型、肝肾阴虚型、气血亏虚型，其中寒湿痹阻型是RA最常见的中医类型[2]。许多研究已经证明，薏苡仁汤治疗RA疗效确切[3]。薏苡仁汤是最重要的除湿痹阻方剂，通过对薏苡仁汤治疗RA的Meta分析，以证明薏苡仁汤为代表的除湿痹阻方剂治疗寒湿痹阻型RA的有效性及安全性。

1 研究资料

1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）在国内外出版，语言限中文和英文。

1.2 研究主题 临床确诊为RA，所有纳入病例均符合1987年美国风湿病学会（ACR）或2009年ACR联合欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的分类标准[4]，患者种族、地区、年龄、性别、病情、病程等不限。

1.3 排除标准 ①资料不全的文献;②重复及综述、会议论文、专家经验、机制阐述等非RCT研究文献;③RA患者并发严重脏器功能障碍的文献;④动物实验、药理学或药代实验;⑤无随机对照的文献。

1.4 干预措施 治疗组患者给予改善病情抗风湿药加除湿通痹方;对照组给予改善病情抗风湿药。不同的西医学或与其他中医结合药物制剂和按摩疗法分别排除在外。

1.5 结局指标 有效指标：总有效率。临床指标：关节晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数。主要实验室指标：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）。不良反应：血液毒性、胃肠道反应、肝肾损伤等。

2 方 法

2.1 检索策略 计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Medline、Cochrane library、Embase数据库，检索时间为数据库建立至2019年4月，中文或英文文献，采用主题词与自由词结合的方式，检索词包括“Yi yiren Tang”“rheumatoid arthritis”“RA”“薏苡仁汤”“类风湿关节炎”“除湿通痹方”“寒湿痹阻型”“痹症”“痹病”“尪痹”“顽痹”“痹证”。

2.2 文献筛选及资料提取 由2名研究人员独立完成文献筛选和数据提取。如有分歧，通过讨论达成共识。通过阅读文献的标题和摘要，初步筛选出可纳入的文献;有异议的文献，阅读全文后决定是否纳入。如果意见不一致，由团队中经验丰富的第三方确定。由2名研究人员背靠背独立进行文献筛查及资料提取，之后交叉核对，如有分歧由第三方协助判断。

2.3 纳入文献的方法学质量评价 由2名研究者独立采用Handbook 5.1.0推荐使用的质量评价标准、偏倚风险评估工具，并使用修改后的Jadad量表[5]（1～3分视为低质量，4～7分视为高质量）评价纳入文献的方法学质量及文献数据，而后由这2名评价者交叉核对质量评估结果。对有异议而难以确定者，采用协商或由第三位评价者协助判断。其中，偏倚风险评估工具评价条目包括：①随机序列产生;②分配隐藏;③对研究者或受试者施盲;④研究结局盲法评价;⑤结局数据的完整性;⑥选择性报告研究结果;⑦其他偏倚。针对上述条目采用“是”（低风险偏倚）、“否”（高风险偏倚）、“不清楚”（未知风险偏倚）评价。

2.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件Cochrane合作网络对提取结果进行荟萃分析。连续变量表示为平均值差（MD），标准测量时使用平均差（SMD）结果指标的规模不同;相对危险度（RR）或优势比（OR）用二分类变量数据，置信区间（CI）为95%。若I≤50%，P > 0.05，则认为异质性较小，采用固定效应模型。若I > 50%，P < 0.05，则认为异质性较大，采用随机效应模型;以P < 0.05为差异有统计学意义。其他原因导致数据不能合并分析时采用描述性分析。敏感性分析：对纳入研究合并效应量的影响程度和结果的可靠性进行分析。发表偏倚分析：描绘漏斗图，观测其分布形态规则，判断是否存在潜在发表偏倚。

3 结 果

3.1 纳入文献特征 初检共获得文献93篇，按照纳入与排除标准筛选，最终纳入文献11篇，均为中文文献[6-16]。文献筛选流程见图1，文献特征见表1。

3.2 质量评估结果 共纳入11篇中文文献，对所有文献进行质量评估，根据Jadad质量等级，其中4篇文献[7-8，13-14]3分，其余文献[6，9-12，15-16]1～2分;2篇文献[7-8]提到随机对照表，6篇文献[6，9，11-12，15-16]提到随机化。具体设计方法和质量评价见表2。

3.3 纳入研究的偏倚风险评价 11篇文献均提及随机，6篇文献[6，9，11-12，15-16]描述具体随机方法，

1篇文献[14]采用随机数字表，2篇文献[7-8]采用随机对照表，1篇文献[13]采用随机抽样法，1篇文献[10]奇偶数随机，均为低风险。8篇文献结果数据均完整，为低风险;3篇文献[11-12，14]结果数据不完整，为不明风险。11篇文献[6-16]均未提及分配隐藏及盲法，为不明风险。10篇文献[6-13，15-16]均未提及选择性报告结果，为不明风险。见图2。

3.4 Meta分析结果

3.4.1 2組患者总有效率比较 共有10篇文献[6-8，10-16]报道了总有效率，共610例患者，其中治疗组332例，对照组278例。异质性检验显示，各研究间异质性较小（P = 0.92，I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR = 3.57，95%CI=[2.24，5.69]，P < 0.000 01）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA总有效率优于单纯西药治疗。见图3。

3.4.2 2组患者CRP比较 共有6篇文献[6-8，13，15-16]

报道了CRP，共422例患者，其中治疗组211例，对照组211例。异质性检验显示，各研究间异质性较小（P = 0.19，I = 33%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组CRP优于对照组，差异有统计学意义（MD = -3.65，95%CI = [-4.44，-2.86]，P < 0.000 01）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在改善CRP方面优于单纯西药治疗。见图4。

3.4.3 2组患者ESR比较 6篇文献[6-8，13，15-16]报道了ESR，共422例患者，其中治疗组211例，对照组211例。异质性检验显示，各研究间异质性较小（P < 0.000 01，I = 88%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组ESR优于对照组，差异有统计学意义（MD = -5.91，95%CI = [-9.23，-2.59]，P = 0.000 5）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在改善ESR方面优于单纯西药治疗。见图5。

3.4.4 2组患者RF比较 4篇文献[6-8，16]报道了RF，共312例患者，其中治疗组156例，对照组156例。异质性检验显示，各研究间异质性较大（P < 0.000 01，I = 94%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组RF与对照组比较，差异无统计学意义（MD = -7.65，95%CI = [-17.61，2.31]，P = 0.13）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在改善RF方面与单纯西药治疗相当。见图6。

3.4.5 2组患者关节压痛数比较 4篇文献[7-9，16]报道了关节压痛数，共298例患者，其中治疗组149例，对照组149例。异质性检验显示，各研究间异质性较大（P = 0.002，I = 80%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组关节压痛数少于对照组，差异有统计学意义（MD = -2.47，95%CI = [-3.61，-1.32]，P < 0.000 1）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在改善关节压痛数方面优于单纯西药治疗。见图7。

3.4.6 2组患者关节肿胀数比较 4篇文献[7-9，16]报道了关节肿胀数，共298例患者，其中治疗组149例，对照组149例。异质性检验显示，各研究间异质性较大（P < 0.0001，I = 87%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组关节肿胀数少于对照组，差异有统计学意义（MD = -1.24，95%CI = [-2.12，-0.37]，P = 0.005）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在改善关节肿胀数方面优于单纯西药治疗。见图8。

3.4.7 2组患者晨僵时间比较 8篇文献[7-9，11-14，16]报道了晨僵时间，共610例患者，其中治疗组305例，对照组305例。异质性检验显示，各研究间异质性较大（P < 0.000 01，I = 97%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组晨僵时间小于对照组，差异有统计学意义（MD = -3.45，95%CI =[-4.56，-2.33]，P < 0.000 01）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在改善晨僵时间方面优于单纯西药治疗。见图9。

3.4.8 2组患者不良反应比较 3篇文献[6-7，15]报道了不良反应，共118例患者，其中治疗组53例，对照组65例。异质性检验显示，各研究间异质性较大（P = 0.10，I = 64%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组不良反应与对照组比较，差异无统计学意义（OR = 0.33，95%CI = [0.09，1.21]，P = 0.10）。说明薏苡仁汤联合西药治疗寒湿痹阻型RA在不良反应方面与单纯西药治疗相当。见图10。

3.5 敏感性分析 采用依次去除其中1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析，所有RCT在依次去除之前或之后分析结果差异无统计学意义（P ﹥ 0.05），说明分析结果比较稳定。

3.6 发表性偏倚 漏斗图大致对称，表明可能存在发表偏倚。原因可能为阴性结果的试验未发表，也可能与对照组观察的药物应用和疗程不同及部分试验样本量偏小有关。见图11。

4 讨 论

本研究共纳入11篇文献，797例患者，其中治疗组399例，对照组398例。根据纳入及排除标准，最终Meta分析结果显示10篇文献在总有效率方面，治疗组高于对照组;6篇文献在CRP、ESR方面，治疗组优于对照组;8篇文献在晨僵时间方面，治疗组优于对照组;4篇文献在关节压痛数、关节肿胀方面，治疗组高于对照组;3篇文献在不良反应方面，2组比较差异无统计意义（P ﹥ 0.05）;4篇文献在RF方面，2组比较差异无统计学意义（P ﹥ 0.05）。说明薏苡仁汤治疗寒湿痹阻型RA疗效较好，分别在总有效率、ESR、CRP、关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间方面优于单纯西药治疗。实验研究表明，薏苡仁汤能明显抑制二甲苯引起的炎症，并明显减轻毛细血管通透性和前列腺素E含量，具有良好的抗炎和止痛作用。Th17/Treg细胞可以引导RA炎症反应，破坏关节软骨和骨质[17]。RA患者外周血中的Th17细胞明显升高，同时Treg细胞显著降低，提示Th17/Treg的细胞失衡参与RA发病[18]，薏苡仁汤具有免疫調节RA的作用，能够使Treg细胞显著降低、Th17升高，有效抑制炎症反应;还有研究表明，薏苡仁可以增加胶原诱导的关节炎小鼠CD4CD25Foxp3Treg的比例[19]。但本次Meta分析纳入的文献评分较低，样本量偏少，影响了本研究结论对于临床治疗RA提供依据的可靠性。由于纳入分析的文献质量较低，而且可能存在潜在的发表偏倚，应用薏苡仁汤治疗RA疗效仍需大样本、多中心随机对照加以验证。

参考文献

[1] 葛均波，徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：808-814.

[2] 孔德忠，郭礼跃，欧梁，等.基于中医传承辅助平台研究治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎方剂的组方配伍规律[J].风湿病与关节炎，2020，9（8）：12-17.

[3] LI JM.Dialectical treatment of arthralgia in 320 cases of clinical observation[J].J Pract Tradit Chin Med，2015，29（12）：27-28.

[4] FELSON DT，ANDERSON JJ，BOERS M，et al.American college of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.

[5] JADAD AR，MOORE RA，CARROLL D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[6] 张科丽.中西医结合治疗类风湿关节炎47例临床观察[J].中国民族民间医药，2019，28（11）：83-85.

[7] 李小兰，邓国忠，李君.中西医结合治疗类风湿关节炎41例临床观察[J].中医药导报，2014，20（16）：62-65.

[8] 余敏，陈艳云.中西医结合治疗类风湿关节炎32例疗效观察[J].内科，2014，9（1）：12-14.

[9] 刘丽，何俊梅，李刚，等.中西医结合治疗对类风湿关节炎关节功能及临床症状的影响[J].中西医结合心血管病电子杂志，2015，3（31）：56-57.

[10] 全生苍.薏苡仁汤治疗类风湿关节炎的效果探析[J].大家健康（下旬版），2016（2）：40.

[11] 陶江涛.薏苡仁汤治疗寒湿闭阻型类风湿关节炎疗效分析[J].首都食品与医药，2017（14）：103-104.

[12] 金晶，安莉萍，肖明霞.薏苡仁汤治疗寒湿闭阻型类风湿关节炎35例疗效分析[J].新疆医科大学学报，2008，31（5）：591-593.

[13] 陈振念.乌头薏苡仁汤加减治疗类风湿关节炎寒湿痹阻证患者的临床观察[J].中西医结合心血管病电子杂志，2019，7（13）：161-162.

[14] 王建平.双氯芬酸钠联合薏苡仁汤治疗类风湿关节炎的临床疗效[J].西藏医药，2017，38（1）：40-42.

[15] 梁金梅.薏苡仁汤治疗类风湿关节炎的临床研究[D].武汉：湖北中医药大学，2012.

[16] 王慧娟，賈龙.中西医结合治疗类风湿关节炎的疗效观察[J].中医临床研究，2017，9（28）：14-16.

[17] 麦健，王宏，杨新峰.Th17细胞与Foxp3+Tregs相互作用调节炎症和自身免疫[J].前沿生物学，2010（15）：986-1006.

[18] 刘维超，李玲玉，万春平，等.蠲痹颗粒对胶原诱导性关节炎小鼠Th17/Treg细胞平衡调控作用的研究[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：31-33.

[19] ZHENG HX，ZHANG WM，ZHOU HJ，et al.Effect of Coixenolide on Fox3，CD4，CD25+ regulatory T cells in collagen-induced arthritis mice[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2016，36（3）：348-350.