抗Ku抗体阳性的重叠综合征1例报道并文献复习

许砚秋　张莹

【关键词】 重叠综合征;抗Ku抗体;多发性肌炎;系统性硬化;病案;文献复习

重叠综合征是指患者同时或先后出现两种或两种以上明确诊断的结缔组织病，一般为多发性肌炎（polymyositis，PM）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（sjögren's syndrome，SS）、系统性硬化（systemicsclerosis，SSc）中的两种或两种以上的疾病重叠。抗Ku抗体最早于1981年首次在硬皮病多发性肌炎重叠综合征患者中少量被检测到[1]。抗Ku抗体对重叠综合征，特别是系统性硬化多发性肌炎（SSc-PM）重叠综合征具有高度特异性。抗Ku抗体阳性的SSc具有四肢局限性皮肤硬化和肌炎并发症的特点，对类固醇反应良好。现就本院收治的1例抗Ku抗体阳性SSc合并PM、RA的重叠综合征进行报道，以探讨抗Ku抗体检测在重叠综合征患者中的重要性，并指导相关治疗及预后判断。

1 病例资料

患者，女，30岁，以“多关节肿痛1个月余，加重伴四肢乏力4 d”为主诉于2019年5月5日入院。患者1个多月前无明显诱因出现双手近端指间关节、双踝关节肿胀、疼痛，伴双手晨僵，持续时间1 h以上，同时伴面部、双手指及双下肢皮肤变硬，面部皮肤瘙痒，双下肢肿胀，偶有脱发，双手遇冷变白变紫，无过敏，无皮疹，无口干眼干，无口腔溃疡，于外院查ANA阳性，ENA谱示抗着丝点抗体（+++），抗U1RNP抗体（+），抗Ku抗体（+++），类风湿因子（-），诊断为混合性结缔组织病，对症治疗（具体用药不详）后关节肿痛有所好转，但面部、双手指、双下肢皮肤仍紧绷。4 d前，患者无明显诱因出现四肢乏力，以双上肢上举无力为主，伴胸痛，呈持续性刺痛，同时出现右髋关节、左腕关节疼痛，右手第3近端指间关节肿胀、疼痛。入院查体：生命体征平稳，全身浅表淋巴结无肿大，面部、双手指及双下肢皮肤变硬，右手第3近端指间关节肿胀、压痛，左腕关节压痛，左下肺可闻及少许湿啰音，心律齐，各心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双上肢肌力4级，双下肢肌力正常。入院查血常规白细胞5.63×10·L，红细胞5.05×10·L，血红蛋白113 g·L，血小板484×10·L;心肌酶谱示肌酸激酶（CK）1296 U·L，α羟丁酸脱氢酶331 U·L;心肌标志物示超敏肌钙蛋白<0.006 ng·ml，肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）41.83 ng·mL，肌红蛋白503.6 ng·mL;免疫球蛋白IgG 23.01 g·L，IgA、IgM均正常;红细胞沉降率10 mm·h，C反应蛋白0.7 mg·L;肝功能谷丙转氨酶58 U·L，谷草转氨酶87 U·L，乳酸脱氢酶402 U·L;补体、肾功能、血脂、电解质、甲状腺功能、D二聚体、凝血功能、丙肝、乙肝、梅毒、HIV、肿瘤标志物、小便常规、大便常规正常;ANA（1：1000，核颗粒型）;类风湿抗体谱示抗RA33抗体247.02 U·mL-1，抗环瓜氨酸肽抗体7.97 RU·mL，类风湿因子IgM分型76.92 RU·mL;抗心磷脂抗体（-）;ENA谱示U1RNP（+++），抗着丝点抗体（++），抗线粒体抗体M2（++）;心电图示窦性心律，T波轻度异常;腹部彩超提示肝胆胰脾肾未见明显异常;心脏彩超未见明显异常;子宫附件彩超提示宫颈纳氏囊肿，子宫直肠陷凹积液，功能节育器位置正常;胸部CT提示左肺下叶少许炎症并左侧胸腔少许积液，双侧后下胸膜增厚;肺动脉CTA未见明显异常;肌电图提示双侧正中神经F波出现率下降，余锁车神经传导、H反射未见明显异常;肌肉活检（三角肌）提示肌肉组织内见淋巴细胞浸润，局灶肌纤维萎缩。初步诊断：重叠综合征（SSc、PM）。治疗上给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠每日160 mg，治疗5日，后逐渐减量，同时配合甲氨蝶呤每周10 mg，青霉胺片0.25 g、每日2次治疗，患者皮肤变硬逐渐恢复，关节肿痛消失，四肢乏力消失。2021年4月10日检查肌酶均恢复正常，目前患者已减停激素，以甲氨蝶呤每周10 mg，青霉胺片0.25 g、每日2次维持治疗至今，病情稳定。

2 讨 论

抗Ku抗體其靶抗原Ku（p70/p80）抗原是一种DNA结合蛋白，参与DNA修复和许多核蛋白磷酸化的调节，包括酶和转录因子，也在V（D）J基因重排、免疫球蛋白类型转换、端粒保护和中枢神经系统发育方面发挥作用[2]。抗Ku抗体在结缔组织疾病中的流行率各不相同，这取决于自身免疫性病的类型、患者的系列以及由此产生的遗传背景。此外，在某些报告中，这些自身抗体的较高频率也取决于检测方法，不同的技术可以检测抗Ku抗体，重叠性自身免疫性肌炎患者血清抗Ku抗体的检出率从使用高特异性IPP法时的2%到免疫印迹法的16%～33%不等[3]。

抗Ku抗体在SSc中的发生率为1.5%～16%[4]。其中，38%分离到抗Ku-p70，10%分离到抗Ku-p80，43%同时分离到这两种抗体[5]。国外一项2140例SSc受试者的国际多中心队列单特异性抗Ku抗体与临床相关性研究中，只有24例（1.1%）有抗Ku抗体，13例（0.6%）有单一特异性抗Ku抗体，部分SLE患者中偶尔也可查到抗Ku抗体，但是与SLE的其他抗体有关，报道中还指出，针对Ku自身抗原的抗体存在于SSc中，并与肌炎重叠和间质性肺病（ILD）有关[6]。国外有病例报道，合并急进性ILD的无肌病性皮肌炎也出现了抗Ku抗体阳性[7]。除此以外，三叉神经炎也在抗Ku抗体阳性的肌炎患者中发现[8]。抗Ku抗体与血管病变有关，如指端溃疡或毛细血管扩张[9]。在SSc中肺动脉高压与抗Ku抗体有关，RODRIGUEZ-REYNA等[10]发现，73%抗Ku抗体阳性的SSc受试者患有肺动脉高压。

许多抗Ku抗体阳性和诊断为炎性肌病的受试者可能表现出SSc较温和的临床特征，例如硬化性指关节炎、手指肿胀、雷诺现象或食道运动障碍，这些都提示与SSc有重叠疾病。CAVAZZANA等[11]从7239份抗ENA抗体阳性血清中检测到147份抗Ku抗体（2%），其中47%的病例检测到单一的抗Ku抗体，抗Ku抗体阳性患者多为未分化结缔组织病或重叠综合征，包括PM和SSc。在最近的一篇综述中，55%的PM/SS重叠综合征患者中发现了抗Ku抗体[12]。KUWANA等[13]报道7例日本受试者有SSc和单一特异性抗Ku抗体，他们的发病年龄比抗Ku抗体阴性受试者年轻，均為重叠型SSc综合征，均与骨骼肌受累有关，无一例出现指端缺血。KAJI等[14]比较了44例SSc受试者（来自2个日本机构和匹兹堡大学）的抗Ku抗体与抗uvbl1/2抗体和抗PM-Scl抗体阳性受试者，这些都被认为与SSc/肌炎重叠有关;50%患有炎症性肌炎，43%患有ILD。有个案报道血小板减少性紫癜可能继发于抗Ku抗体阳性的硬皮病多发性肌炎重叠综合征[15]。

抗Ku抗体阳性患者的肺受累很少被发现，AUDE等[16]报道30例患者中有11例（37%）发现ILD，CT表现多样，表现为非特异性ILD，常见ILD和类结节病。目前还没有与抗Ku抗体相关间质性肺病的病理学研究报道，最近有国外学者报道了1例通过病理学研究发现抗Ku抗体阳性患者出现脱屑性ILD[17]。临床中发现CK升高的抗Ku抗体患者有较高的ILD风险，这也反应了为什么SSc出现抗Ku抗体阳性的患者多合并肌炎[18]。

抗Ku抗体阳性的患者发病年龄通常< 40岁，有典型的雷诺现象，硬皮病样皮肤改变，肌肉炎症，关节肿痛，血小板减少性紫癜，肺部受累如ILD、肺动脉高压等，与PM患者相比，吞咽困难和心脏受累更常见，与单纯SSc相比，更易出现多脏器受累，包括食管、心脏、肾脏等。抗Ku抗体除了与SSc、PM相关抗体有关外，经常与抗Ro/SSA抗体和其他抗核抗体相关，包括SLE的相关抗体，但具体相关性仍缺乏大规模的研究统计[19]。在治疗上，抗Ku抗体滴度与疾病活动性无关，经治疗后可改变，但在病程中不呈阴性。抗Ku抗体阳性的SSc具有四肢局限性皮肤硬化和肌炎并发症的特点，对糖皮质激素治疗反应良好[20]。

作为一名临床医生，如果面对皮肤、血管和可能是肌肉疾病表现型较温和的SSc患者，且其ANA呈强阳性斑点，伴有或不伴有核仁模式，但在其他方面呈阴性，我们尤其需要检测抗Ku抗体，提高肌炎及ILD筛查的临床警惕性。

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