骨髓增生异常综合征并离心性环状红斑一例

李清群，彭志元，高陆，陈迪，冯永怀，石彬

遵义医科大学附属医院医学检验科1、血液内科2，贵州 遵义 563000

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)转化为特征的异质性髓系肿瘤性疾病。离心性环状红斑(erythema annulare centrifugum，EAC)又称持久性环状红斑、持久性渗出性红斑、持久性轮廓状红斑、持久性图状红斑等，是一种原因不明反复发作的环状红斑型皮肤病，被归类为反应性红斑，可能与恶性肿瘤、皮肤或全身感染、自身免疫性疾病、药物使用以及妊娠等相关[1]。本文报道一例MDS并发EAC的病例，并复习相关文献，分析该例患者出现EAC的病因以加深对本病的认识。

1 病例简介

患者女性，54岁，因“确诊骨髓增生异常综合征6年，右前臂红肿20 d，间断发热5 d”于2020年3月22日收入我院血液内科。患者6年前在我院及陆军军医大学第二附属医院明确诊断为MDS(低危组)，长期规律口服环孢素软胶囊、十一酸睾酮胶丸等治疗，半年前因肾功能异常停用环孢素软胶囊。20 d前无明显诱因患者右前臂手腕背部桡侧出现环形红斑，直径约2 cm，自行外敷“膏药”后红斑未见消退，此后红斑范围逐渐扩大。5 d前右前臂红肿疼痛明显，伴间断发热，体温最高达40.0℃，热型不规则，红肿皮肤无水泡、溢脓，无呼吸道、消化道、泌尿道等其他部位感染表现。患者入院后，全身多部位逐渐出现大小不一的环状红斑，以右前臂、右侧髂前上棘骨髓穿刺部位、右膝关节的环状红斑面积较大、肿痛显著。既往史、个人史及家族史无特殊。入院查体：体温36.3℃，脉搏81次/min，呼吸20次/min，血压106/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，痛苦面容。右前臂皮肤红斑边缘隆起呈环状，红肿明显，皮温升高，局部压痛，触之无波动感，其余皮肤黏膜未见类似皮损、瘀点、瘀斑等。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率81次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

患者完善以下辅助检查。血常规(2020年3月23日)：白细胞总数1.37×109/L，中性粒细胞绝对值1.01×109/L；红细胞总数1.21×1012/L，血红蛋白35.0 g/L，血小板总数78×109/L。血常规(2020年4月30日)：白细胞总数3.02×109/L，中性粒细胞绝对值2.36×109/L；红细胞总数2.00×1012/L，血红蛋白55.0 g/L，血小板总数105×109/L。肝功能：丙氨酸氨基转移酶193 U/L，门冬氨酸氨基转移酶114 U/L，白蛋白25.6 g/L。抗核抗体(1：100)弱阳性，抗核抗体谱SSA++。红细胞沉降率64 mm/h；C-反应蛋白179.10 mg/L；降钙素原8.76 ng/m。皮肤感染部位分泌物一般细菌培养示科氏葡萄球菌科氏亚种。T细胞亚群：总T细胞94%，T辅助细胞51%，T抑制细胞38%，T辅助/T抑制比值1：34。骨髓象(2020年3月25日)：有核细胞增生极度减低，粒：红=13.50：1；粒系：原始粒细胞比例占3.5%；红系：增生减低，成熟红细胞形态未见异常；淋巴：比例及形态未见明显异常；全片见到巨核细胞3个，血小板散在易见；未见寄生虫。血象：白细胞数量减低，分类原始粒细胞比例占1.0%。骨髓全基因芯片分析报告(2014年12月22日)：Gain(14q32.33)，Loss(6q23.2-23.3)，UPD(Xp11.22-p11.1)，UPD(Xq11.1-q12)，UPD(Xq27.3-q28)。骨髓染色体(2014年12月26日)为46[XX]。皮肤病理活检(2020年3月30日)：因右前臂和右髂前上棘红斑典型，且已有破溃，故选取其作为活检取材部位；光镜下，角质层部分残留，可见鳞屑痂，灶性棘层细胞间水肿，表皮增生，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润，真皮中层浸润细胞呈袖套样排列(见图1)。右膝关节CT：右膝关节周围皮下水肿，关节囊积液；右侧胫骨结节前方软组织内高密度影，钙化灶或异物。类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、红斑狼疮细胞(LE)、真菌(1-3)-B-D-葡聚糖、血培养、皮肤感染部位分泌物真菌培养检验结果均未见异常。

图1 皮肤病理活检(HE×10)

诊疗经过：该患入院后针对MDS予输注红细胞、血小板纠正贫血及补充血小板，鉴于环孢素软胶囊已停用，故改为他克莫司胶囊1 mg口服，2次/d进行免疫抑制治疗。针对皮肤病变经皮肤科会诊后，诊断：MDS并发离心性环状红斑。结合患者病史、查体及辅助检查结果，红斑出现原因可能与感染、药物及原发疾病有关，予抗感染：头孢他啶+万古霉素(2020年3月23日至2020年4月3日)、利奈唑胺+头孢哌酮钠舒巴坦钠(2020年4月3日至2020年4月8日)、万古霉素+多西环素(2020年4月8日至2020年4月24日)；多黏菌素软膏外敷加强局部抗感染；左西替利嗪片5 mg口服每晚1次、盐酸非索非那定片120 mg口服，每晚1次拮抗组胺；地塞米松磷酸钠注射液10 mg静脉输液每日1次抑制炎性渗出；静注人免疫球蛋白10 g静脉输液提高免疫力；日舒安洗液、地奈德乳膏、硼酸氧化锌冰片软膏交替外用。在上述治疗过程中，观察患者右前臂、右侧髂前上棘骨髓穿刺部位、右膝关节处的皮损变化：由较小损害逐渐向外扩展，有水疱形成；中央红斑逐渐消退，边缘隆起呈环形，内缘附着白色鳞屑；原发处再次出现新皮损，中央消退后形成同心环状；部分相邻的皮损发生融合，形成多环形；治疗后期，红肿消退，鳞屑剥脱，环状红斑逐渐消失，部分边缘色素沉着(图2)。患者病情好转出院。

图2 患者EAC治疗后较治疗前好转

2 讨论

MDS是一组异质性造血干细胞疾病，其共同的临床和生物学特征是无效的造血功能导致外周血细胞减少，早期主要为骨髓血细胞分化发育异常，后期倾向于原始细胞的积累，在1/4～1/3的病例中进展为急性髓细胞白血病[2]。MDS细胞在骨髓中积累是遗传和表观遗传改变、骨髓微环境和免疫系统之间相互作用的结果，因此其诊断依赖于细胞形态学、细胞遗传学和分子遗传学的共同评估[3]。治疗方面，因骨髓衰竭导致输血的依赖和反复感染，且MDS患者自然病程和预后的差异性很大，更宜个体化治疗[4]。

1916年Darier首次将环状红斑病变命名为EAC，其具体临床表现为边缘隆起、环状、中央消退、离心性扩展的皮疹，通常病变累及四肢、躯干，EAC好发于中年人，没有性别差异[5]。病程呈慢性易复发，本病一般在数周内消退，少数患者可持续数年，每年复发常于一年的同一时期，其中以夏季最常复发[6]。从组织病理学上，根据血管周围淋巴细胞浸润的程度，将EAC分为浅表型和深部型，其中鳞屑环、海绵状血管瘤、角化不全、结痂、真皮乳头水肿、真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润、表皮增生等特点更易见于浅表型；而深部型以真皮中下层浸润细胞呈袖套样排列、噬黑素细胞、真皮-表皮交界处有细微的空泡改变、个别坏死的角化细胞等常见。WEYERS等[7]认为EAC的浅表型和深部型是独立的临床病理实体，该术语更适用于浅表型，深部型可能是红斑狼疮的表现。也有学者认为EAC是一种临床反应，不代表特定的临床病理实体[8]。

目前EAC的发病机制尚不清楚，多数病因不明。尽管大多数EAC病例是特发性的，但也有学者认为EAC是各种抗原刺激引起的超敏反应，可疑抗原因素和伴发疾病主要有：细菌、真菌、病毒、寄生虫感染等病原菌，阿米替林、利妥昔单抗、水杨酸盐、非甾体抗炎药、利尿剂、青霉素、抗疟药等药物使用，桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病、艾迪森氏病、乳糜泻、自身免疫性孕酮皮炎、白塞病、类风湿关节炎、克罗恩病等自身免疫性疾病，甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等恶性肿瘤，此外还包括食物过敏、妊娠、慢性活动性肝炎、白癜风、嗜酸性粒细胞增多综合征等其他致病因素[1，5，9-11]。当EAC与潜在的恶性肿瘤密切相关时，称为副肿瘤离心性环状红斑疹(paraneoplastic erythema ringe centrifugum eruption，PEACE)，以往报道PEACE可能是恶性肿瘤的先兆表现，且可以伴随疾病的复发而复发。MITIC等[12]也证实了PEACE可以作为肺鳞状细胞癌的皮肤标记物。因此，EAC不仅有助于发现潜在的恶性肿瘤，还可以作为肿瘤皮肤标志物监测疾病复发。

本例患者基础疾病为MDS，以往报道MDS患者常出现自身免疫综合征，并有多种自身免疫现象，此外，有证据表明MDS患者的免疫失调可能导致自身免疫性骨髓抑制和免疫介导的血细胞减少[13]，且该患既往长期服用免疫抑制剂环孢素软胶囊，机体免疫功能紊乱，导致EAC的产生。MDS与各种皮肤状况有关(例如：中性粒细胞性皮肤病、过敏性紫癜、干燥性皮肤病损等)，但与EAC的关联以往很少报道，仅TURAN ERKEK等[14]报告了1例MDS使用阿扎胞苷治疗后出现EAC。本例患者入院后在积极改善MDS的同时，加强了抗感染、抗组胺、局部外用激素膏药及止痒等治疗后，全身多部位皮损红肿消退、鳞屑剥脱、环状红斑逐渐消失，病情好转。

综上，MDS并发EAC与原发肿瘤引起的免疫失调密切相关，同时也不除外使用免疫抑制剂的影响。EAC可能是MDS的一种副肿瘤现象，探索两者之间的内在联系，有利于疾病的诊断和病情评估。治疗方面应积极控制原发疾病，同时抗感染、使用类固醇和/或抗组胺药物以改善皮损。