儿童社区获得性肺炎193例多重耐药菌感染临床特点分析

黄跃东， 陶 沛，陈维艳

(电子科技大学医学院附属妇女儿童医院/成都市妇女儿童中心医院儿童呼吸科，四川 成都 611731)

儿童社区获得性肺炎(CAP)是指原本健康的儿童在医院外(社区)患病的感染性肺炎，包括感染有明确潜伏期的病原体，入院后在潜伏期内发病的肺炎。CAP是儿童时期较为常见的感染性疾病之一，特别是对于婴幼儿，是导致住院的常见因素，也是我国5岁以下患儿死亡的主要原因之一[1]。呼吸道病毒、细菌及非典型微生物是其主要感染病原。其中细菌感染是导致全球CAP的主要因素，也是导致患儿死亡的主要病原种类[2]。自抗菌药物在临床医疗中广泛应用以来，社区获得性肺炎的治愈率及病死率均有显著的改善，但同时也使得耐药菌逐渐增多，且多重耐药菌(MDRO)的检出率也逐年提高，因此，如何合理应对MDRO便成为诸多学者思考的问题。

多重耐药的标准定义由MAGIORAKOS等[3]在2012年正式提出。MDRO是指临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现出耐药的细菌[4]。MDRO菌株具有较强的抵抗能力，且存活的时间也较长，在人体、自然界分布较为广泛，既能够无症状长期定植，又能够导致严重感染。在临床医疗中，CAP初始治疗绝大多数是经验性的，故CAPMDRO感染患儿的初始常规治疗方案治疗失败率明显高于一般 CAP 患儿。因此，在获取MDRO的病原学检测结果后，如何区分儿童CAP中MDRO的定植与感染，找到危险因素，制定并采取有效的治疗方案便显得尤为重要。

目前，针对儿童CAP病原菌耐药情况及危险因素临床特点分析的资料及经验较成人相对更少。除了需要根据患儿的临床特点及检测结果合理使用抗菌药物，以减少耐药菌的产生、减少对患儿脏器功能带来损害、缩短患儿住院时间、减轻家庭经济负担外，还需要根据患儿的临床特点及检测结果做敏感抗菌药物的调整，以防感染扩散，发生严重后果。本研究主要分析儿童CAP MDRO感染的临床特点及危险因素，并为临床早期经验性用药及预防多重耐药发生提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2019年1月至 2020年12月于本院呼吸科住院的确诊为CAP患儿监测有MDRO感染者的资料， CAP诊断标准参考《诸福棠实用儿科学》(第8版)中的相关诊断依据[5]:(1)入院患儿均有发热现象；(2)所有患儿均有咳嗽、喘息、咳痰、呼吸道症状加重及伴或不伴胸痛表现；(3)白细胞计数大于10×109L-1、<4×109L-1，伴或不伴核左移；(4)肺部实变体征、哮鸣音、湿罗音；(5)胸部X射线提示肺部斑片状浸润阴影、实性或片状阴影，或有肺间质炎性改变，同时伴或不伴有胸腔积液。(1)～(4)中任一项合并(5)时，可确诊。纳入标准：符合CAP诊断标准且痰培养提示MDRO的患儿。排除标准：(1)排除新生儿；(2)排除既往结核病史患儿、高度怀疑结核感染患儿、辅助检查有结核感染征象的患儿；(3)排除院内感染者；(4)排除非感染性肺炎患儿，如吸入性肺炎、支气管异物、肺栓塞、过敏性肺部疾病等所致的肺炎。最终纳入病例共193 例， 其中男110 例(56.99%)，女83 例(43.01%)；年龄1个月至5岁，其中1～<3个月124例，3～<6个月43例，6个月至1岁16例，>1岁10例。

1.2标本采集、菌株鉴定与药敏试验 在患儿入院的24 h内，应采用0.9%NaCl进行口腔清洗。年幼儿应采取负压无菌吸痰管，通过经鼻深插气道来吸取痰液标本；而针对年长儿，则应指导其进行深部咳痰，并取其第二口痰液作为标本。将所取痰液标本放置于无菌收集器中，进行细菌培养。由专业技术人员取低倍显微镜下可见中性粒细胞大于或等于25个、鳞状上皮细胞小于10%的合格痰标本。

细菌培养主要培养基包括：血平板培养基、沙保培养基及巧克力培养基等，于35 ℃、5% CO2条件孵育24 h，并采取法国梅里埃公司生产的VITEK32 全自动微生物分析仪进行鉴定，按说明书及《全国临床检验操作规程》[6]进行细菌培养和鉴定。采用MIC法行药敏试验，按照美国临床实验室标准化协会 2014 年制订的标准进行操作和结果判定[7]。质控菌株:大肠埃希菌 ATCC25922，肺炎链球菌ATCC49619，肺炎克雷伯菌 ATCC700603，金黄色葡萄球菌 ATCC25923，铜绿假单胞菌ATCC27853。

2 结 果

2.1细菌培养 共分离培养出MDRO195例，2例患儿培养出2种菌株，革兰阳性菌67株，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌63株(94.03%)、肺炎链球菌4株(5.97%)；革兰阴性菌128 株，其中大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶[ESBLs(+)]51株(39.84%)、肺炎克雷伯菌73株(57.03%)、铜绿假单胞菌2 株(1.56%)、鲍曼不动杆菌1 株(0.78%)、阴沟肠杆菌1株(0.78%)。

2.2MDRO菌株种类、构成比 感染的MDRO以革兰阴性菌为主，其中肺炎克雷伯、大肠埃希菌最为多见，分别占57.03%、39.84%。革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌为主，分别占94.03%、5.97%。见表1。

表1 MDRO菌株种类、构成比

2.3耐药性体外药敏试验 试验显示主要分离菌均呈多重耐药特性，革兰阴性菌敏感药物多为亚胺培南、美罗培南等限制级抗菌药物及阿米卡星、左氧氟沙星等不良反应大的抗菌药物，对氨苄西林、头孢唑林、头孢呋辛、头孢噻肟等常用抗菌药物耐药。革兰阳性菌敏感药物多为万古霉素、利奈唑胺、替加环素和氧氟沙星等不良反应较大且单价较高的抗菌药物，对青霉素、红霉素和氨苄西林等常用抗菌药物耐药。见表2、3。

表2 革兰阴性菌对常用药物耐药情况[n(%)]

2.4MDRO年龄分布及临床特点比较 CAP MDRO感染以3月以内婴儿最为多见，有124例(64.25%)，部分患儿合并有早产或者先天性心脏病、支气管肺发育不良等基础疾病，超过一半的患儿合并有心肝功能损害(110/193，56.99%)。各年龄组早产发生率、新生儿期住院病史占比、先天性心脏病发生率、支气管肺发育不良发生率、合并心肝功能损害占比、颅内感染发生率及平均住院时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同年龄组MDRO分布及临床特点比较

2.5根据药敏试验调整抗菌药物治疗前后的患儿相关指标比较 根据药敏试验调整抗菌药物治疗的患儿以3个月之内为主，共57例(64.77%)，其次为3～<6个月18例(20.45%)，6～<12个月9例(10.23%)，>1岁4例(4.55%)；调整用药后，四组患儿白细胞总数、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平较调整用药前均有降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表5。

续表2 革兰阴性菌对常用药物耐药情况[n(%)]

表3 革兰阳性菌对常用药物耐药情况[n(%)]

表5 根据药敏调整抗菌药物治疗前后患儿相关指标比较

3 讨 论

抗菌药物已成为目前临床治疗细菌感染性疾病不可或缺的药物。但近年来，由于抗菌药物的广泛应用，也使得MDRO感染多发，已成为全球医疗行业高度关注的问题之一，同时也给临床工作带来了新的挑战。本研究获取的痰液标本共分离出MDRO株195株(2例患儿培养出2种菌株)，其中革兰阴性菌128株(65.64%)，革兰阳性菌67株(34.36%)，以革兰阴性菌感染为主。本研究结果与国家卫生健康委员会全国细菌耐药监测网的报告相同，革兰阴性菌百分比高于革兰阳性菌百分比，病原菌的构成比基本相似[5]。本研究患儿中早产31例，支气管肺发育不良21 例；新生儿期住院史 37例；先天性心脏病37例；颅内感染1 例；心和(或)肝功能损害110 例，明确地反映了抵抗力差、基础疾病复杂的小年龄婴幼儿更容易感染MDRO，且更容易合并脏器功能损害。提示在选用抗菌药物针对性治疗时一定要兼顾保护患儿脏器功能，避免加重脏器功能损害。本研究中有多例患儿有新生儿科住院病史，考虑是否与机械通气、有创动脉血压监测、深静脉置管、闭式引流、导尿等有创操作在新生儿重症监护室(NICU)的广泛应用有关[8]，表明MDRO防治措施应注重从NICU开始，除了医务人员加强手卫生依从性外，还必须实施严格的无菌操作和消毒隔离措施，加强环境卫生管理等[9]。

正常来讲，在健康人群口咽部寄居的是革兰阳性球菌，革兰阴性杆菌的发现率较低。在人体口腔、鼻腔中分布的正常菌群能够拮抗致病菌、调节致病菌的定植与侵袭，是机体防止外来侵入的一种生理屏障；当各种因素导致定植的菌群发生变化时(数量、种类、结构)，出现偏离正常生理组织生态学的现象时，则易转化成感染菌，从而致病。在本文研究中，105例分离出MDRO株的患儿，其血常规、PCT及CRP均无明显异常，而且也没有根据药敏试验采取抗菌药物治疗，结合临床表现等综合考虑而界定为定植菌株；而其余的88例分离出MDRO株的患儿，根据药敏试验采取抗菌药物进行治疗后，痊愈出院，结合临床表现等综合考虑感染菌株，定植菌株和感染菌株占比分别为54.41%、45.59%，定植菌株多于感染菌株。说明在调整抗菌药物治疗MDRO之前一定要结合患儿的相关临床资料，综合评估，分析其属于定植株还是感染株，指导临床合理应用抗菌药物。

抗菌药物选择性压力是细菌产生耐药性的主要原因[10]，故合理、谨慎地选择和使用抗菌药物不但可以减轻抗菌药物选择性压力，还能延缓和减少MDRO的产生。近年来，多重耐药及广泛耐药病原菌的日益严重趋势，不仅对临床抗感染药物的选择空间进行了压缩，同时也导致了临床治疗难度的加大，甚至还增加了MDRO流行、传播，甚至发生新耐药变异的可能[6]。由于临床广泛应用抗菌药物，尤其是无指征用药、过度治疗、频繁换药等，增加了耐药菌感染流行及细菌耐药性产生的可能，进而导致耐药率逐渐升高，耐药程度愈发严重，最终形成恶性循环。由于耐药菌产生的低龄化，在临床上给用药选择增加了极大的风险及局限性。本研究中经药敏试验监测提示，3个月之内的婴儿MDRO感染最为多见，感染菌中革兰阳性菌敏感药物为万古霉素、利奈唑胺和左氧氟沙星等容易对脏器功能产生损害的药物，对青霉素、红霉素和氨苄西林等常用药物耐药；革兰阴性菌敏感药物为喹诺酮类、氨基糖甙类等不良反应大和美罗培南、亚胺培南等特殊级抗菌药物，对氨苄西林、头孢呋辛、头孢唑林等常用药物耐药。MDRO的敏感药物多是不良反应较大且限制儿童使用的抗菌药物，故在婴儿耐药菌感染治疗中，抗菌药物的选择须经合理综合评估，避免过度用药给患儿带来的危害。故应在结合患儿临床资料后综合考虑为定植菌株时避免滥用抗菌药物。

综上所述，在社区获得性肺炎MDRO感染患儿中，尤其是低龄患儿，选择治疗用药方案时，须高度谨慎，避免滥用抗菌药物。同时也要做好MDRO医院感染防控，采取有效干预管理措施,降低MDRO医院感染机会[11]。

同时，本研究存在局限性：研究采用回顾性分析，未能对纳入病例进行后续随访以了解完整预后情况并做出分析；研究获取的痰液标本是经鼻深插气道吸取或指导深部咳痰咳出的痰液标本，不能完全代表肺炎致病菌。采用受上气道杂菌影响较小的肺泡灌洗液或可规避此问题，但因支气管镜检查为有创检查且费用较高，故获取难度较大，不适宜普遍开展，本研究未采用。