新发SPTB基因突变致遗传性球形红细胞增多症分析

谢新林，谭翔予，刘 坚△

(1.深圳市宝安区人民医院儿科，广东 深圳 518000；2.深圳市宝安区妇幼保健院新生儿科，广东 深圳 518000)

在红细胞(RBC)膜缺陷导致的溶血性贫血中，遗传性球形红细胞增多症(HS)是最常见的病因。其典型特征包括贫血、黄疸、脾肿大和胆石症[1]。根据贫血程度，分为无症状状态、轻度、中度和重度[2]。大多数患者表现出轻度HS，由于网织红细胞(Ret)生成和RBC破坏之间的平衡，有20%～30%的患者出现单纯代偿性溶血[3]。对于小于1岁的HS儿童，临床表现通常很严重，大多数患儿最初表现为黄疸和随后的严重贫血。在1岁以上的儿童中，病情逐渐减轻[1]。本文报道了1例儿童HS，并总结其临床表现、实验室检查结果及基因测序资料。将有助于对儿童HS的认识和诊断，扩大SPTB基因突变谱。

1 临床资料

1.1基本资料 患儿男，8岁，因“皮肤发黄1周”于 2020年3月就诊于深圳市宝安区人民医院儿科。入院前1周，母亲发现患儿皮肤和巩膜发黄，无皮肤瘙痒、厌油及其他不适。既往于2018年12月因“咳嗽、咳痰3 d，伴发热1 d”在深圳市宝安区人民医院儿科就诊，住院期间发现患儿中度贫血合并高胆红素血症并予以对症治疗，患儿好转出院。本次住院检测α地贫基因、β地贫基因均正常。个人史无特殊，父母亲非近亲结婚，祖母有胆石症病史，父母均无溶血性贫血、黄疸、脾肿大、胆石症病史。

1.2体格检查 患儿体温 37.1 ℃，脉搏101次/分，呼吸 20次/分，血压 96/62 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体重29 kg，双侧巩膜黄染，皮肤黄染，无肝掌、蜘蛛痣。腹软，肝脏未触及，脾脏肋下2 cm触及，质地中等，无触痛。

1.3检查结果 血常规：白细胞(WBC) 8.17×109L-1,中性粒细胞(NE)44.7%,淋巴细胞比值(LY%) 46.1%,RBC 5.03×1012L-1,血红蛋白(Hb) 142 g/L,红细胞比容(HCT) 0.415,红细胞平均体积(MCV)82.5 fL,红细胞平均血红蛋白含量(MCH) 28.3 ρg,红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC) 343.0 g/L,红细胞计数(PLT) 453×109L-1。Ret 0.139 (正常范围0.055～0.113)。外周血涂片见成熟RBC明显大小不均，可见大RBC。铁蛋白、维生素B12、叶酸在正常范围内；RBC寿命测定：21 d(参考值大于75 d)；肝功能：总胆红素70.1 μmol/L，直接胆红素10.8 μmol/L；不饱和铁结合力18.4 μmol/L,转铁蛋白1.3 g/L；腹部超声：脾脏增大。遗传检测：基因检测结果显示SPTB基因c.4973+1G>A变异(图1)，经过生物信息软件分析，该变异可导致剪接异常。

A.患儿SPTB基因剪接突变：c.4973+1G>A；B.患儿父亲SPTB基因剪接突变：c.4973+1G>A；C.患儿母亲未检测到相关突变；箭头示突变位点。

1.4诊疗经过 结合患儿既往有贫血、黄疸病史，入院后查体示脾肿大、辅助检查提示贫血、Ret升高、外周血涂片球形RBC阳性，结合基因检测结果，诊断为HS。患儿入院后发现合并有肝功能异常，予以还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、熊去氧胆酸治疗。脾切除术是治疗中、重度HS的有效方法，必要时可行脾切除手术。

2 讨 论

在HS的主要发病机制中涉及RBC内膜骨架与脂质双分子层外层的垂直连接蛋白的改变，导致RBC的稳定性和变形性降低，渗透脆性增强，使RBC容易破裂，引起溶血。HS可见于所有人群，在北欧和北美血统的人群中似乎特别常见。世界其他地区(如非洲、东南亚洲)人群中的HS发病率低，在日本、巴西、北印度等地有报道，在我国的发病率为1∶100 000，我国各地均有文献报道[1]。根据先前的研究，在中国大陆，1987年1月至2013年12月，男性儿童HS患病率为0.18/100万(<1岁)、0.11/100万(1～<4岁)、0.39/100万(4～14岁)，而女性儿童HS患病率为0.19/100万(<1岁)、0.11/100万(1～<4岁)、0.39/100万(4～14岁)[1，4]。

随着基因诊断技术的广泛应用，在HS相关基因中发现了许多新的突变，包括SPTA1、SPTB、ANK1、SLC4A1和EPB42[5]。血影蛋白β是RBC骨架蛋白中血影蛋白的重要组成成分，是由STPB基因所编码。血影蛋白β异常可导致RBC呈球形变，RBC变形能力变低，通过脾脏微血管时过早被破坏。其中血影蛋白β缺乏症通常以常染色体显性遗传，占北欧人群HS患者的15%～30%[6]。在美国和欧洲，SPTB的杂合子突变约占HS患者的25%[7]。我国学者研究结果显示，中国HS红细胞膜骨架蛋白突变基因约有37.8%为SPTB突变[8-9]。SPTB中常见的突变类型包括剪接位点、移码和无义突变，这些突变通常导致转录物不稳定和血影蛋白β截断。

HS的诊断依赖于临床表现、家族史和外周血涂片检查结果。据报道，大多数HS患儿有父母的HS病史(65%)[10-11]。因此，当儿童有贫血、黄疸等症状时，询问其父母既往史、家族史对于临床诊断HS至关重要。本研究中，患儿的父亲有贫血，并伴有胆石症的家族史，临床表现为黄疸延迟缓解和贫血。患儿存在贫血、黄疸、脾肿大的临床表现，排除地中海贫血，骨髓穿刺结果提示增生性贫血，在取得家属同意后进行RBC相关基因突变检查，发现患儿的SPTB基因发生突变，从而确诊HS。本研究报道了一个新的SPTB基因:c.4973+1G>A变异，c.4973+1G>A变异可导致剪接异常。目前，这个新型剪接变异未在相关临床病例中被报道。这个变异位于mRNA剪接区域，序列高度保守，计算机辅助算法预测这个变化可能会影响蛋白功能。该例患儿SPTB突变遗传自其父亲。其母亲的基因检测结果正常，患儿祖母、弟弟及妹妹未完善基因检测。HS治疗的目的是预防或尽量减少慢性溶血和贫血的并发症。脾切除术必须考虑到溶血的严重程度、患者年龄和手术并发症。

随访过程中，与患儿的父母进行沟通和交流，告知预测后代患HS风险的相关策略，以降低HS的发生率。本研究报道儿童HS病例1例，包括临床表现、实验室检查结果和基因测序结果，总结了HS的流行病学特征、临床表现和诊治方案。对于患有反复贫血合并高胆红素血症的患儿，则应特别注意其家族史、RCB指数和外周血涂片检查结果。基因测序有助于该疾病的诊断。早期诊断和治疗可降低HS患者的严重程度和改善不良预后。