罗艳春,戴宇晴,刘思思,韩治宇,于晓玲,刘方义,张 晶,程志刚,梁 萍,于 杰
中国人民解放军总医院第一医学中心介入超声科,北京100853
乳腺癌是全球女性发病率最高(占癌症病例总数的30%),死亡率第2的癌症[1]。外科手术治疗一直是乳腺癌的首选治疗方法,但部分老年患者因严重的合并症或身体状况较差而无法耐受外科手术,以及部分年轻患者有美容和保乳的需求,因而衍生了影像引导下经皮消融治疗乳腺癌的技术[2]。各种消融技术已在小乳腺癌治疗中应用,包括射频消融、冷冻消融、激光消融、高强度聚焦超声和微波消融[3-6](MWA)。与手术相比,消融治疗具有住院时间短、美容效果好、并发症发生低等优势,尤其适合无法耐受外科手术的老年患者。
与其它热消融技术相比,微波消融具有更高的热效率、更大的消融体积和更短的消融时间,并通过主动加热来提高瘤内温度的优势[7-8],目前该在肝癌、肾癌等治疗较为成熟,在严格选择适应证的条件下可获得与根治性手术切除相当的疗效,而并发症发生率更低[9-12]。近年来,乳腺癌热消融治疗研究逐渐增多,既往研究报道,乳腺癌接受热消融治疗后,行乳腺切除术并行病理学检查,结果显示多数病灶可达到完全凝固性坏死[7],且乳腺癌坏死率随着微波剂量的增加而增高[13]。已有研究证实热消融对较小的乳腺癌结节(尤其≤2 cm)的乳腺癌具有较好的疗效[7,14-15]。然而,消融治疗较大的乳腺癌病灶的疗效尚不明确。此外,既往的研究多关注治疗后即刻或短期内的技术有效性率,尚缺乏较长时间随访的结果,目前少量射频和冷冻消融治疗乳腺癌小样本的研究,随访1年结果提示热消融具有较好的安全性及耐受性[16-17],MWA治疗乳腺癌的中期疗效尚未见报道。本研究旨在探讨MWA治疗较大的乳腺癌结节(≤5 cm)并随访较长时间(中位随访时间29.2月),分析该技术的有效率及安全性,为临床诊疗提供指导。
选取我院2014年1月~2020年12月连续收治的42例接受MWA治疗的患者。每位患者均签署书面知情同意书,治疗计划经医院伦理委员会批准。所有患者均为住院治疗。纳入标准:女性;病理学确诊为浸润性导管癌;肿瘤直径≤5 cm;肿瘤在影像学及查体检查中未累及乳头、乳晕、皮肤和胸肌;超声引导下肿瘤轮廓清晰可见。排除标准:孕妇或哺乳期患者;影像学检查怀疑多灶性或广泛的浸润性导管癌;微波消融后行手术切除。最终共纳入42 例患者的68 个病灶,患者年龄29~90(63.7±14.4)岁,患者一般资料(表1)。
表1 患者的一般资料Tab.1 General characteristics for patients in the study group[n(%)]
术前通过常规超声、超声造影和增强核磁来评估肿瘤的大小、位置、数量以及是否毗邻皮肤、胸壁和乳晕。所有乳腺原位病灶及可疑的(基于超声造影和增强核磁)前哨淋巴结和腋窝淋巴结在术前经超声引导下穿刺活检进行病理学诊断。
对于无法耐受外科手术或有微创治疗倾向的乳腺癌患者经多学科会诊专家讨论后,建议行MWA治疗。
1.3.1 超声引导下微波消融 采用GE LOGIQ E9超声仪和9.0-5.0 MHz凸阵多频转换探头进行引导穿刺。微波消融仪(KY-2000,南京康友公司)使用频率2450 MHz。消融针采用长10 cm直径1.6 mm(16 G),发射尖端长度3 mm和5 mm。所有MWA由2名资深临床医生(15年消融经验)在超声引导下进行,患者在局部麻醉下取仰卧位或侧卧位,在病灶周围皮下注射2%利多卡因和1%罗哌卡因(1∶1)的混合物进行局部麻醉。当病灶与皮肤、胸壁和乳腺的距离<5 mm时,通过注射20~100 mL生理盐水到病灶与皮肤、胸壁或乳晕之间部位,实现空间分离以避免热损伤。之后,消融针沿病灶长轴进行消融,所有病灶消融均在实时超声引导下进行,固定消融和移动消融结合,所有患者仅使用1根消融针。对于每个消融针尖端部位,微波发射的持续时间为10~30 s,输出功率为20或30 W,具体取决于病灶与皮肤之间的距离,消融持续到高回声区完全覆盖整个肿瘤和周围至少5 mm的实质。在消融区域的皮肤表面放置一个冰袋,以防止在消融期间任何皮肤烧伤。
1.3.2 淋巴结的处理 消融前通过超声、超声造影及增强核磁评估淋巴结状态,所有可疑的前哨淋巴结及腋窝淋巴结均在超声引导下经核心针活检(16 G,Bard,Tempe,Ariz)。超声造影和增强核磁均未发现可疑淋巴结时,经皮活检1例前哨淋巴结,以验证良性诊断。当确诊有淋巴结转移时,行MWA治疗。
术后1~3 d分别行常规超声、超声造影及增强核磁检查,评估消融效果。常规超声的复查频率为:第1年每3月1次,之后每6月1次;超声造影或增强核磁的复查频率为每6月1次;当常规超声检查发现有可疑病变时及时行超声造影、增强核磁检查或穿刺活检进一步确诊。
主要结局指标是肿瘤进展(包括局部复发、同侧乳腺复发和远处转移)。预定的次要结局指标是总生存、术后并发症和美容满意度。美容满意度根据术后患者皮肤纹理、色素沉着和瘢痕等因素分为非常满意、较满意、一般和不满意4个等级。
采用Empower(R)软件进行统计分析病例肿瘤特征和治疗参数。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,不符合正态分布以中位数(四分位数间距)表示,计数资料以n(%)表示。采用Kaplan-Meier法评估肿瘤进展情况。因肿瘤进展仅3例所以未进行Cox单因素和多因素分析。
病灶直径2.5±1.2 cm。其中病灶临近乳头4个(4/68,5.9%)、临近皮肤4个(4/68,5.9%)、临近胸壁8个(8/68,11.8%)。共进行48次消融治疗,60个肿瘤实现1次完全消融,8个肿瘤2次消融,其中有10例患者进行了淋巴结消融,共33个(表2)。微波消融术后局部放射治疗和全身辅助治疗情况(表3)。
表2 消融参数Tab.2 Ablation parameters
表3 辅助治疗Tab.3 Adjuvant treatment[n(%)]
所有患者术后在增强核磁或超声造影的疗效评估下技术成功率100%(图1)。中位随访时间29.2月(5.0~70.5月),无失访。2例患者增强核磁提示消融区疑似肿瘤进展,但病理活检为阴性。3例患者发生经病理证实的肿瘤进展,1、3、5年的肿瘤进展率分别为2.8%、7.6%和15.4%(图2)。未出现因乳腺癌而死亡的患者,全因死亡2例。1名90岁患者在微波消融后42月诊断为局部复发(1/42,2.4%),这位患者拒绝术后所有辅助性治疗,于术后48月死于肺心病。1名53岁患者因患有再生障碍性贫血病史十余年且血小板偏低无法手术在微波消融术后11月经穿刺活检证实为同侧腋下淋巴结转移和同侧乳腺复发;在我科行二次微波消融后无肿瘤进展。1名51岁低分化癌患者因合并症多而无法耐受外科手术,于消融术后29月发生脑转移后联合放疗和化疗治疗。另外1名患者术后5月因心脏骤停死亡(表4)。
表4 术后结果Tab.4 Postoperative outcomes
图1 64岁女性右乳浸润导管腺癌Fig.1 A 64-year old woman with invasive ductal carcinoma of the right breast.
图2 肿瘤进展的KM曲线Fig.2 Kaplan-Meier curve of tumor progression Tumor progression rate The 1,3,5-year 2.8%,7.6%,15.4%.
所有患者术后均无严重并发症,仅有1例患者发生皮肤轻微烫伤。40位(40/42,95.2%)患者对美容满意度评价为非常满意,2位(2/42,4.8%)患者对美容满意度评价为较满意。
以微波消融技术为代表的热消融技术在乳腺癌的治疗过程中具有独特的优势[2]。本研究通过对较大的样本量(42例患者共68个病灶)乳腺癌经微波消融后,随访较长时间(中位随访时间29.2月),结果显示技术有效率为100%,仅3例患者发生经病理证实的肿瘤进展,1、3、5年的肿瘤进展率分别为2.8%、7.6%和15.4%。
既往研究证实微波消融对较小的结节具有较好的疗效[7,14],但对于较大的乳腺癌病灶的疗效尚不明确。本次研究重点关注较大的乳腺癌病灶,其中2.0~5.0 cm的占51.5%(35/68)。这些患者多数由于高龄或合并其它疾病失去手术机会或拒绝手术治疗,其中47.5%患者年龄≥65岁(20/42),<65岁的22例患者中有9例(9/42,21.4%)因合并其它疾病失去手术机会。研究结果显示,即便多数患者消融治疗后因为各种原因未能接受辅助治疗,中位随访29月期间,仅3例发生了肿瘤进展,仅1例患者在治疗后42月局部复发,为我院消融的第1例乳腺癌(病灶最大直径1.1 cm),由于经验尚浅,初次消融较为保守,所以局部复发可能是由于学习曲线的问题。1例三阴性乳腺癌患者由于不能耐受辅助治疗于术后11 月发生同侧乳腺复发和腋窝淋巴结转移,行二次MWA治疗后无肿瘤进展。本研究结果提示,微波消融治疗对于较大的乳腺癌结节,可获得较高的技术成功率,且较长期的随访可维持较低的肿瘤进展率,获得较好的疗效。
文献报道微波消融治疗乳腺癌具有较高的安全性,总的并发症发生率为4%(95%CI:1%~17%),主要包括治疗过程中轻微疼痛、皮肤烧伤,以及乳头回缩、脂肪液化、乳房硬块等,其中皮肤损伤是最常见的并发症,消融前在肿瘤周围注射利多卡因生理盐水形成隔离带,术后及时使用冰袋冷敷消融区,可有效降低皮肤热损伤率[18]。本研究中仅1例因肿瘤临近乳头和皮肤,退针过程中皮肤轻微烫伤,于15 d后自行缓解,无严重并发症发生。
目前消融治疗乳腺癌最核心的问题是评估肿瘤的完全消融率[15]。既往研究对乳腺癌的射频消融术后手术切除进行了分析,并证实了肿瘤完全消融率较高,从80%到100%不等[19]。在没有消融后手术切除的情况下,研究发现对于<2 cm的乳腺癌射频消融术取得了满意的疗效[20],但对≥2 cm的乳腺癌预后较差。MWA消融具有较高的热效率和使肿瘤完全失活的潜力。既往初步结果显示,显微镜检查证实经MWA术后,<3.0 cm的乳腺癌肿瘤95%能实现完全坏死[7];然而除了<3 cm的乳腺癌患者,老年患者因肿瘤不可切除、生长周期长,肿瘤相对较大,这类患者迫切需要低侵袭性技术的治疗,因此我们团队开展微波消融治疗≤5 cm乳腺癌的疗效观察,特别是观察MWA术后未做手术切除的长久疗效。
本研究中,消融方法的改进和操作流程的规范化为乳腺癌消融的较好的疗效提供了保障。首先,我们采用移动消融与固定消融相结合的方式,保证安全边界>1 cm,实现了完全根除肿瘤的潜力,而增强核磁和超声造影是评价疗效的关键影像[21],这些技术环节推动了微波消融疗效的可靠。其次,治疗前通过前哨淋巴结活检确定合适的治疗方案和策略。前哨淋巴结活检作为一种标准治疗方法,已被证实是评估临床淋巴结阴性的早期乳腺癌患者淋巴结状态的有效方法[22-23]。乳腺癌的MWA可能阻塞到腋窝的前哨淋巴管,特别是位于侧上区的肿瘤[24]。本研究所有患者都进行了前哨淋巴结活检,发现有10例患者前哨淋巴结阳性,其中7例肿瘤位于侧上区。在中位随访29.2月中尚无前哨淋巴结转移,仅有1例腋窝淋巴结转移。我们认为,准确消融而不消融过多的正常乳腺组织可能有助于获得如此高的成功率,需要进一步大样本量的研究来证实我们的结果
本研究有一定的局限性:首先,这是一项单中心回顾性分析,可能会导致对结果的偏倚,多中心前瞻性的大规模的研究亟需开展;第二,MWA作为一种微创治疗方式,术后瘤内和瘤周灭活情况无法通过手术病理进行评估。我们通过行增强核磁和超声造影来提高诊断的准确性,这尚需为将来影像评估消融疗效的成熟化积累经验。
综上所述,超声引导下经皮MWA治疗乳腺癌的肿瘤控制中期疗效令人满意,具有美容效果好、并发症发生率低和患者耐受好等优势。MWA作为一种美观、低侵袭性的治疗方法,为早期肿瘤和失去手术机会的老年患者提供了新的治疗选择。