WHO 疫苗国家监管体系评估批签发板块指标解读

江征，贺鹏飞，张洁，李长贵，徐苗

中国食品药品检定研究院，北京 102629

科学有效权威的国家监管在保证疫苗安全性、有效性和质量方面发挥不可或缺的作用。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）自1997 年开始，定期对各国疫苗监管机构（National Regulatory Authorities，NRA）的监管表现，依照特定的国际标准进行客观评估，识别优势和需要改进之处，促进制定机构改进计划（Institutional Development Plan，IDP），帮助完善并加强监管职能，保证国家实施疫苗监管监督的质量。通过WHO 的NRA 评估，表明国家疫苗监管能力符合WHO 基本要求，证实本国疫苗在生产以及安全性和有效性方面符合国际标准，疫苗生产商有资格申请特定产品的国际预认证，被联合国机构采购。疫苗批签发（lot release，LR）是NRA对获得上市许可的每批疫苗产品在上市销售前或者进口时进行资料审核、样品检验等监控，获批疫苗安全性、有效性和质量的国际通行做法，是WHO规定的疫苗国家监管职能之一，与其他监管环节紧密配合，形成对疫苗全生命周期的监管闭环，共同确保疫苗质量。WHO 对包括批签发在内的所有国家疫苗监管职能分板块开展评估工作［1-4］。

中国从2001 年12 月31 日开始对5 种计划免疫疫苗实施批签发，2006 年1 月1 日将所有已批准上市的疫苗类制品纳入生物制品批签发管理［5］。在WHO 帮助下，中国逐步建立和完善了疫苗的批签发管理制度，NRA 评估工作取得了重要进展，分别继2002、2003 和2005 年经过WHO 预评估后，于2011年首次正式通过了WHO-NRA 评估，包括批签发在内的所有监管职能获得国际认可。2014 年通过WHONRA 第二轮评估后，中国计划于2022 年接受WHONRA 第三轮正式评估［6］。在这样的背景下，中国自主生产的被纳入国际采购清单的疫苗品种实现了零突破。自2013 年成都生物制品研究所有限责任公司生产的乙脑疫苗首次获批WHO 预认证以来，超过5 个疫苗品种已经或者正在接受WHO 的预认证授权［7］。

全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）是WHO 此次新评估使用的全新评估手段，其整合了WHO 内外部使用的不同领域的现有工具，统一为第一个评价监管体系的全球基准工具。GBT工具针对各职能板块分别设置一系列指标和亚指标进行评估，并引入了成熟度级别（maturity level，ML）的概念，包括4 个级别，每一亚指标设定不同的ML，根据各职能板块各亚指标的实施情况汇总得出NRA 整体ML，ML 越高代表监管制度越成熟。按照WHO 规定，申请疫苗国际预认证的NRA 需至少达到ML 3 级水平，其中ML 3 级代表稳定、功能完善且完整的监管体系，ML 4 级代表具备先进水平并持续提高的监管体系［8-9］。中国食品药品检定研究院（简称中检院）在此次评估中依照职能承担了批签发板块的准备工作，本文对GBT 工具批签发板块各项评估指标进行逐项解读，对照既定指标简要说明中国目前疫苗批签发的监管考虑，旨在帮助相关人员进一步了解WHO 关于疫苗批签发的监管要求，为推动中国疫苗检验检测和批签发管理达到国际先进水平提供参考。

1 LR 板块评估指标整体概况

WHO GBT 工具中疫苗LR 板块共设定6 项主指标，17 项亚指标，其中ML 1 级亚指标1 项、2 级亚指标3 项、3 级亚指标11 项、4 级亚指标2 项，指标类别覆盖了法律法规、组织管理、人力资源、监管流程、透明度问责制和沟通、监管输出等方面［10］，见表1。

表1 WHO 疫苗NRA 评估批签发板块评估指标汇总

2 各项指标解读及中国相应的监管考虑

2.1NRA 定义独立批签发监管框架的法律、法规和监管规定（LR01）

批签发是为特定生物制品专门设立的一项监管职能，目标是通过监管签发系统确保上市疫苗等生物制品的质量、安全性和有效性。NRA 应具有疫苗独立批签发的法律授权，并根据WHO 和主要国际指南制定并实施必要的政策、指南和程序［11］。该指标的目的是确保NRA 独立批签发活动得到立法和规定支持。

2.1.1要求所有疫苗强制实施批签发的法律条款和规定（LR01.01） 该亚指标ML 为1 级。目的是考核是否存在授权NRA 实施并强制实施疫苗批签发的法律条款和规定；法律条款等应适用于在该国销售的所有疫苗，规定了常规情况下从申请到签发的所有必要程序，并应明确定义允许使用特定批签发要求的非常规批签发情形和程序。

中国拥有完整的实施和强制执行疫苗批签发的法律、法规和监管规定，包括《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》）［12］《中华人民共和国疫苗管理法》（简称《疫苗管理法》）［13］《批签发管理办法》（简称《批签发管理办法》）［14］等，适用于在中国境内上市的所有疫苗，包括扩大免疫计划和非扩大免疫计划疫苗以及国产和进口疫苗。法律法规中明确了常规情况下批签发链条中的所有程序，并对特殊情形下施行免于批签发、批签发快速通道机制进行了规定。

2.1.2直接认可其他NRA 批签发决定的政策和标准（LR01.02） 该亚指标ML 为2 级。目的是考核在另一合格NRA 已签发的情况下，本国NRA 是否直接选择认可现有的签发证书而放行产品，不再审核检验。直接认可的情形发生在进口NRA 无法独立进行批签发，或签订相互认可协议的NRA 或NCL 间。直接认可的优势包括实现加强国际监管合作，保持高标准的产品安全和质量；减轻NRA、NCL 和生产企业的监管负担；改善商品的自由流通以及提高全球药品的可及行［11］。

当前中国现有能力足以支撑中国已获批上市所有疫苗的批签发需求，不需依赖其他国家的签发决定。进口疫苗类制品在申请批签发时需按照规定提交原产地证明和药品管理当局出具的签发证明等文件，中国在实际执行批签发时已参考和应用了国外NRA 签发信息。基于此，该项亚指标评估经WHO认定为不适用于中国目前批签发监管体系，不用于对中国NRA 的评估。

2.2有效组织和妥善管理（LR02）

企业应对疫苗生产产品的质量、安全性和有效性负责。NRA 负责制定一系列程序确保企业职责得到履行。该指标的目的是确保在组织和管理层面建立适当机构，以促进NRA 内部各职能间及多个NCL 间的关系和信息的有效交流。

2.2.1存在对独立批签发负有明确责任的组织机构（LR02.01） 该亚指标ML 为2 级。目的是考核批签发职能所涉及的所有监管实体的角色和职能均已记录并实现。评估员要求审查的证据包括：规定对独立批签发活动负有明确责任的组织机构的书面文件；制定负责签发证书的岗位持有人的书面证据；负责独立批签发的单位、部门组织架构图［11，15］。

中国现行《批签发管理办法》对参与独立批签发活动的各监管实体的职责进行了规定，这些实体包括国家药品监督管理局、省级药品监督管理部门、批签发机构、食品药品审核查验中心。其中国家指定的批签发机构负责疫苗批签发具体业务工作。2020年中国药品管理部门开始积极推动国家疫苗批签发机构体系建设工作，通过不断巩固提升省级药品检验机构的批签发能力，逐步将符合条件的药品检验机构纳入国家疫苗批签发实验室，建立起与中国疫苗产业和监管需求相适应的，中检院牵头、相关药品检验机构共同参与的国家疫苗批签发机构体系，确保中国疫苗批签发工作有效高效实施［16］。

2.2.2实施文件化程序以确保参与独立批签发的所有监管实体之间的协调和沟通（LR02.02） 该亚指标ML 为3 级。目的是确保实施文件化程序和机制，以促进与独立批签发相关的所有监管实体内部、之间建立适当的联动关系，保证批签发活动信息的有效和高效交换。评估员要求审查已建立沟通渠道的文件和相关沟通记录。

随着越来越多的药检机构纳入国家批签发机构体系，为保证疫苗独立批签发活动的质量，中国NCL与不同监管部门之间依照相应程序，在疫苗上市许可、现场检查、不予批签发结果的沟通、不良反应监测等方面，保持良好的信息沟通和协调联动。

2.3执行批签发的人力资源（LR03）

设定该指标的目的是确保NRA 拥有足够数量的能够全面履行批签发职能的工作人员队伍，接受过良好培训，经验丰富和技能熟练，从而确保批签发活动按照国家最佳规范进行［17-18］。由于人员管理制度和表现方式灵活多样，因此各单位不必拘泥于形式，应参照并完善自身的人事组织管理制度，以达到执行批签发活动所需的必要人力资源的最终目的。

2.3.1分配足够的合格人员执行批签发活动（LR03.01） 该亚指标ML 为3 级。目的是确保NRA 具有足够的工作人员执行整个批签发链上的所有活动，且在必要的学历、技能、经验和培训方面能够胜任工作岗位。无论形式如何，评估最终目标为核实NCL是否制定相应程序文件和标准操作程序（standard operating procedure，SOP），指导其根据批签发各岗位所需员工科学素养、专业技术能力和业务管理能力等，进行实际招聘和一系列培训，考评合格后授权相应上岗资质。

2.3.2执行批签发活动的工作人员应建立职务说明，明确和更新当前的职务、角色和职责（LR03.02）该亚指标ML 为3 级。目的是确保批签发工作人员的职务和责任清晰明确，与当前岗位保持一致，并得到充分记录。评估员要求核实NCL 是否制定有适当程序，用于管理参与批签发活动人员的职务说明，至少包括为所有工作人员建立和实施涉及当前岗位的职务、责任和必要能力的职务说明书；指导管理人员如何记录、修订和更新信息；将职务说明信息保存在何处以便访问等。

2.3.3每年至少为批签发工作人员制定、实施和更新一次培训计划（LR03.03） 该亚指标ML 为3 级。目的是确保制定覆盖每位批签发工作人员的培训计划，实施并更新该计划，由此确保负责批签发活动的工作人员的能力得到保持和提高。评估员要求核实是否制定程序文件或SOP，用于指导制定、审批、实施和更新培训计划，规定培训预算审批分配及培训效果评估和总结的工作机制。指标强调培训的对象应覆盖每位员工，包括对新入职人员的上岗培训和对在岗工作人员的持续在职培训等。培训计划必须定期更新，理想的情况是每年1 次，但不得低于每2年1 次。某些情况下可能有培训计划外的涉及监管职能的培训活动，也应当按照程序规定做好培训记录和效果评估。

2.3.4NRA 生成并维护工作人员的培训记录，并验证培训的有效性（LR03.04） 该亚指标ML 为3 级。目的是确保由NRA 或NCL 组织的培训得到充分记录，被有效维护和归档保存。工作人员的培训记录视为档案组成部分，是衡量和跟踪工作人员能力和发展的重要工具。评估员要求核实是否制定有程序文件或SOP，指导如何生成、维护、定期更新工作人员培训记录。检查是否存在用于验证学员学习质量、评价培训效果的机制，作为改进培训工作、提高培训质量的重要依据。员工培训记录和培训效果评价记录等文档提倡电子信息化管理，以便存档和访问。

2.4执行批签发的程序（LR04）

国际公认的批签发方式包括批生产检定记录摘要审核、实验室检测、认可负责NRA 颁布的批签发证书。这些方法并非相互排斥，同一个国家的不同疫苗产品可使用不同的方法。NRA ／ NCL 负责综合考虑疫苗的性质、生产历史和证明产品质量的证据资料，确定每个疫苗品种的适当批签发策略［11，19-20］。该指标的目的是确保已记录并实施独立批签发程序。

2.4.1独立批签发应至少基于对批记录摘要的审核（LR04.01） 该亚指标ML 为2 级。目的是考核执行批签发流程。国际要求NCL 应至少基于对每批产品的生产检定记录摘要审核来签发放行证书。因此，评估员重点审查批记录摘要、审查相关的程序和SOP 文件，应涵盖全面审核所有步骤和标准，包括必要时要求生产商更正的请求及对更正结果的审核。NCL 应制定并出具批生产记录摘要审查决策表，并给出正式书面结论。

中国《疫苗管理法》和《批签发管理办法》规定，每批疫苗批签发采用资料审核和抽样检验相结合的方式。不同品种的检验策略由中检院负责组织论证，中检院内部程序制定和动态调整国产疫苗的检验项目和检验频次。批记录摘要审核是中国对每批疫苗批签发强制执行的操作。现行《批签发管理办法》对疫苗批生记录摘要的定义、建立、审核、分发和修订做出明确规定，中检院对每个疫苗产品参照内部程序文件制定“批签发摘要审查表”，对每批产品制检记录摘要的各项内容进行逐项审核并给出审查结论。此外，批签发活动还遵循《生物制品批签发程序》等一系列质量管理体系程序文件和SOP，规定了批签发登记、受理、资料审核、样品检验、现场核实、报告审核签发、证书制发、信息管理等全过程各环节，指导批签发有效执行。

2.4.2NCL 批签发工作人员可以访问上市许可相关文件和更新情况（LR04.02） 该亚指标ML 为3 级。目的是应建立一种适当的机制，使得NRA ／ NCL 的测试人员能够掌握最新版本的MA 标准，用于判断批签发实验室检测结果。批签发仅针对获批上市的疫苗等生物制品进行，MA 标准是执行批签发的依据，作为批签发人员应及时掌握最新版本。另外在注册标准决策过程中，负责批签发工作人员应参与测试方法、有效标准和产品规范的审评。评估员要求审查参与批签发工作人员可有效访问MA 相关文件和更新的程序或SOP 以及相应记录。

中国现行《批签发管理办法》明确规定批签发审核、检验应依据国家药品标准和药品注册标准。国家药品监督管理局颁发或更新药品MA 文件给企业的同时抄送包括中检院在内的相关部门和机构，以保证批签发人员及时掌握最新版本的批签发依据。中检院制定有检验检测标准管理相关程序和SOP文件，参照质量管理体系文件对药典、注册标准等进行管理，批签发检验人员可通过线上线下双重渠道获取最新标准。值得注意的是，当更多的药检机构纳入国家批签发体系共同承担批签发工作时，也应当完善工作程序保证MA 标准文件及时传达给相应的批签发机构。

2.4.3批间一致性分析（LR04.03） 该亚指标ML为3 级。目的是确保对来自生产商或NCL 的所有关键定量质量控制数据，尤其是效力检测，要进行趋势分析。强调趋势分析是疫苗执行批签发的必要部分。基于疫苗和其检测方法的生物学属性，生产检定结果不仅要满足质量标准的规定，而且不同批次产品的结果应在一定范围内波动，通过对足够数量数据统计分析找到波动上下限范围，以有效监测批生产一致性。通过趋势分析及时发现任何结果的偏离，调查偏离原因，评估对产品质量的影响，对生产和检定环节起到良好的指示作用。评估员要求审查批签发执行趋势分析的程序或SOP 和相关记录，SOP应描述趋势分析参数、方法、比较分析方式、判断标准、出现偏离采取措施等。

中检院在执行批签发过程中严格按照内部相关程序文件，对疫苗活性成分和其他关键定量试验数据进行数据监测和趋势分析，包括批记录摘要审核过程中对企业自检结果趋势分析进行审核，以及对实验室关键质控项目检验结果，包括参考物质和内控品，进行趋势分析。并对趋势分析异常情况的处理程序进行规定。

2.5存在推进透明度和问责制的信息共享机制（LR05）

该指标的目的是确保以清晰透明的方式公布独立批签发必要信息，包括申请批签发的程序、材料要求、检验流程、时限要求等。

2.5.1可公开获取批签发结果（LR05.01） 该亚指标的ML 为4 级。目的是确保批签发决策的流程和结果文件化并且可以公开获取。国际上各国家和地区公开批签发结果的程度和方式无统一标准。评估员应证实NRA ／ NCL 是否拥有发布通过或未通过批签发结果的必要机构和流程，至少应该有一个公开获取的网站来发布通过批签发的产品批次列表，并确定公开信息的更新频率［11，21］。

中国现行《疫苗管理法》和《批签发管理办法》规定，国务院药品监督管理部门建立统一的生物制品批签发信息平台，及时公布已通过批签发的产品信息等，供公共查询。中检院负责批签发信息平台的日常运行和维护。已通过批签发的产品，批签发机构应在7 d 内公开产品名称、批号、企业、有效期、批签发证明编号等信息。中检院相关部门参照院内外网公示SOP，负责执行生物制品批签发产品情况公示工作。公众可登录中检院官网，访问“生物制品批签发平台”“生物制品批签发产品情况查询”等途径，查询获取批签发机构每7 d 公布的通过批签发疫苗产品信息。

2.5.2出现数据质量问题应与相关方进行跟踪和沟通（LR05.02） 该亚指标ML 为3 级。目的是确保在批签发过程中发现的任何差异、错误或不符合规定的结果在传达给生产商之前得到充分记录和验证。如果确认了不合格的结果，应通知生产商，进行交流跟进，找出出现差异的原因。评估员要求核实MRA ／ NCL 是否制定了一个与包括生产商在内的相关方沟通批签发问题的程序和实施情况。沟通的方式可能包括通过备忘录、信函等发出的正式通知、电子邮件或电话记录。对批次做出签发最终决定时应审查和记录生产商的答复。必要时，NCL 向NRA、GMP 检查和MA 监管人员的反馈是非常可取的，以便协调和优化监管措施。

中国批签发机构就批签发过程中需要解释的具体问题，按照《疫苗管理法》《生物制品批签发管理办法》的有关规定和内部程序文件，与批签发申请人进行沟通核实。核实方式可通过传真、电话沟通、邮件等形式，必要时可开展现场核实。需要批签发申请人提供说明或补充资料的，应填写发送“生物制品问题项目反馈单”，并明确回复时限。生产商做出反馈或开展调查，查找原因并评估质量风险，采取必要行动，反馈结果作为批签发机构给出签发决定的依据。期间所有的沟通反馈调查做好记录，与相应批生产检定记录摘要和检验报告等资料一并存档。在此过程中根据需要与不同监管部门之间进行及时的沟通协调。如批签发机构对疫苗生产企业开展现场核实时通知企业所在地省级药品监管部门予以协助；批签发过程中发现疫苗存在重大质量风险的，应及时向国家药品管理部门、省级药品管理部门报告启动现场检查，检查结果通知批签发机构，相互配合做出相应批次产品的批签发决定。

2.6落实监控批签发监管绩效和输出的机制

该指标的目的是确保系统或落实机制，以便监控独立批签发职能的监管绩效和输出。

2.6.1批签发记录、报告和证书可获取（LR06.01）该亚指标ML 为3 级。目的是确保所有与独立批签发相关的文件均可获得，并且内部工作人员随时可快速取用。评估员要证实所有已批签发的疫苗已由负责的NCL 至少在审核资料的基础上签发放行证书；每批签发疫苗具有完整的评估记录、报告和证书，且一直保存相关活动的文档。

中国现行《批签发管理办法》规定，批签发机构根据资料审核、样品检验或现场核实等结果做出批签发结论。符合要求的，签发生物制品批签发证明，加盖批签发专用章，发给批签发申请人。批签发机构依照内部批签发程序文件规定执行完整的签发流程，并汇总包括批记录摘要审查表、检验报告和签发证书在内的所有相关文件。批签发资料依据档案管规定专门保存，如因工作需要借阅，按档案借阅制定执行。

2.6.2由实验室错误导致差异所采取的纠正措施（LR06.02） 该亚指标ML 为3 级。目的是确认如NCL测试结果和生产商结果之间的显著差异等是由于实验室的错误，而不是产品质量的情况下，NCL 采取了纠正和预防措施，进行了必要的改进，并确认了这些措施的有效性。评估员要求审查实施修改、纠正和预防措施的程序、案例和有效性证据。

中国NCL 在执行批签发资料审核、检验检测和评估过程中发现错误或偏差等，应按照内部程序启动对各相关因素的调查，分析查找原因并进行相应的整改，所有过程应记录在案并作为批签发记录的一部分保存。日常管理中通过定期内外部审评等活动及时发现质量管理体系和实验室技术管理方面的问题，有针对性地制定并实施纠正预防措施，避免再次发生，并对纠正预防措施的质量进行跟踪验证。

2.6.3对不符合规定产品采取的监管措施（LR06.03） 该亚指标ML 为3 级。目的是确保NRA ／ NCL实施相应的程序，采取相应的监管行为，管理批签发不符合规定的产品。评估员应证实NRA ／ NCL 通过合适的调查，一旦确认产品质量不符合规定，应尽快通知生产商，及时交换信息，让生产商进行调查找出原因并整改。NCL 向NRA、GMP 检查和MA 工作人员的反馈机制是非常可取的，以便协调和优化监管措施。

依据现行《疫苗管理法》和《批签发管理办法》的有关规定，中国对不符合规定产品和生产商实施一系列的监管措施：针对不予批签发的产品，批签发机构向批签发申请人出具不予签发通知书，并抄送生产商所在地或进口口岸省级药品监管部门，由省级药品监管部门监督批签发申请人销毁。涉及已上市流通批次的，批签发机构应当立即通报企业所在地省级药品监管部门，批签发申请人应当立即采取停止销售、使用、召回缺陷产品等措施，按规定在负责的药品监管部门监督下予以销毁。销毁记录同时报药品监管部门和批签发机构，药品监管部门可根据风险评估情况，采取责任约谈、限期整改等措施。

2.6.4制定并实施了国家批签发活动的绩效指标（LR06.04） 该亚指标ML 为4 级。目的是确保存在要求NRA 在整个国家批签发链上建立关键绩效指标（key performance indicator，KPI）的体系、机制或程序。实际上，确保KPI 有助于衡量国家批签发活动的有效性，以及有助于进行任何必要的调整或优化。评估员要求核实国家批签发职能下KPI 的存在、实施和工作人员宣贯了解情况。国家批签发活动的KPI 包括但不限于：每年批签发放行批次的数量、每年拒收批次的数量、就受理批次做出签发决定的平均天数等。KPI 可是定性的、定量的或者两者的结合。通常首选定量指标，评估员应核实确保定期测量指标，以监测进展情况；分析测量指标，以识别趋势或异常；应论证已识别的异常，必要时引入过程优化［22-23］。

依据现行《批签发管理办法》的有关规定，批签发机构应对批签发工作情况进行年度总结，由中检院汇总分析后向国家药品管理部门报告。每年在年报中对中国年度疫苗签发品种和批数、拒签批数、检验时限等指标进行测量呈现和多角度分析。作为最高成熟度级别的考核指标，未来在WHO 和国家药品监督管理局的指导下，围绕批签发活动的KPI将逐步建立和完善，充分发挥监测和优化中国疫苗批签发质量的作用。

3 结 语

COVID-19 全球大流行、《疫苗管理法》颁布实施、国家疫苗批签发机构体系建设等共同构成了新一轮NRA 评估的独特背景。尽管COVID-19 疫情给中国疫苗监管评估工作带来了一定的挑战，但这种挑战也提供了观察和探索的机会，借助GBT 工具给出的NCL 国际成熟质量规范，完善自身监管能力，推动中国省级疫苗批签发实验室能力建设，如加强员工培训效果监测、关键绩效指标的理论概念培训、NCL 批签发工作一致性等。因此，NCL 应高度认识疫苗批签发机构接受WHO-NRA 评估的重要意义，对接国际标准，按照高质量发展要求，加快提升中国疫苗检验检测和批签发能力，推动建立与制药强国发展目标相匹配的疫苗监管体系，满足人民群众对疫苗质量安全的需求。