当前形势下我国疫苗临床试验研究SWOT 分析

陈俊虎，赵海彬，王燕燕，张吉凯，李苑，刘颜，刘晓强

1.广东省生物制品与药物研究所，广东 广州 510440；2.山东省枣庄市疾病预防控制中心，山东 枣庄 277101；3.广东省东莞市厚街医院妇产科，广东 东莞 523945；4.重庆美莱德生物医药有限公司，重庆 401338；5.云南省疾病预防控制中心，云南昆明 650034

在人类抗击新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）疫情期间，我国宣布将新冠疫苗作为全球公共产品。《中华人民共和国疫苗管理法》明确，疫苗关系人民群众生命健康，是国家战略性、公益性产品。疫苗试验研究作为疫苗上市前的重要决定环节，直接影响国家免疫政策制订，关系到国民健康及国家安全。目前，中国疫苗相关管理与政策正处于调整与变革过程中，疫苗临床试验尚处于发展阶段［1］，面临机遇与挑战并存的现状。SWOT 分析法，即态势分析法，是优势（strengths）、劣势（weakness）、机遇（opportunities）、威胁（threats）4 个英文单词首字母的组合。本研究立足现阶段社会变革环境，应用SWOT 分析法对疫苗临床试验研究具有的优势、劣势、机遇和威胁进行系统分析，为我国疫苗临床试验研究形成适合当前形势的对策提供参考。

1 优 势

1.1国家对疫苗相关政策高度重视 2019 年实施的《中华人民共和国疫苗管理法》落实“用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责四个最严”要求，对疫苗研制、生产、流通和预防接种及其监督管理等环节进行了明确规定，推动我国疫苗相关工作进入了新的阶段。新冠肺炎于2019 年12 月底全球暴发并迅速蔓延，为了应对疫情的严峻挑战，我国政府广泛动员各科研主体快速建立组织体系，新冠疫苗研发的所有阶段均进行了压缩、重叠并加速，同时部署5 条技术路线，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗。目前，3 款灭活疫苗［2-4］、1 款腺病毒载体疫苗［5-6］获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）附条件上市的批准，1 款重组蛋白疫苗获NMPA 同意开展紧急使用［7-8］。根据新冠疫苗研发使用进展情况，2021 年，国家卫生健康委调整新冠疫苗序贯加强免疫接种，部署开展奥密克戎变异株疫苗研发［9］。新冠疫苗研制、审批、生产、政策调整等方面充分展示了国家对疫苗相关政策高度重视。

2017 年6 月，CFDA 正式加入人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization，ICH），为全球第8 个监管机构成员［10］，意味着我国医药行业及临床科研与国际标准的接轨。2020 年国家颁布的《药品管理法》主动应用国际通行相关方法与技术，借鉴国际先进经验，对药物临床试验质量提出更高端要求。2020 年，CFDA发布《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），提出以问题为导向，细化明确药物临床试验各方职责要求，标志着我国已基本构建新的临床试验管理法规体系［10］。在相关药物临床试验法规指引下，疫苗临床试验研究工作也必将蓬勃发展，使中国医药企业的综合竞争力和创新能力进一步提升。

1.2我国疫苗研发、生产保持增长态势 我国已成为全球最大的人用疫苗生产国，疫苗每年批签发近10 亿瓶（支），疫苗品种逐渐丰富，可生产64 种疫苗，预防35 种疾病［7］，是世界上为数不多的能够依靠自身能力解决全部免疫规划疫苗的国家之一，国产疫苗约占全国实际接种量的95%以上。疫苗企业数量众多，2018 年具有批签发疫苗的企业共计45家，其中国企11 家、外企4 家、民企30 家，占全球疫苗企业数量的30%［11］。我国疫苗产业仍处于高速发展阶段，处于临床研究阶段的疫苗有200 多种［11］，主要包括肺炎多糖疫苗、流感疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、麻腮风水痘联合疫苗等。我国疫苗临床前研究、临床研究等领域发表的论著和已获得专利数已连续多年稳居世界前列［12］，已建立了覆盖疫苗“研发-生产-流通-接种”的全周期体系。已形成较完善的疫苗技术研发体系，在国家各种政策的强力支持下［13］，疫苗研发取得了显著成效，先后批准上市了重组戊型肝炎疫苗［14］、手足口病疫苗［15］和埃博拉疫苗［16］等疫苗，以及多个新冠肺炎疫苗，其中病毒性灭活疫苗已进入第一梯队［13］，与全球主要发达国家并驾齐驱。

2 劣 势

2.1人口红利消失导致疫苗临床试验研究等待时间延长 统计数据显示，2018、2019 连续两年全年出生人口约1 500 万，人口出生率约为10.5‰，目前我国还有约1 亿的流动婴幼儿与留守儿童［17］。疫苗临床试验研究中对婴幼儿的年龄要求较严格，必须获得婴幼儿受试者法定监护人的知情同意，现阶段监护人的认定以及是否可履行其职责可能会有问题，流动婴幼儿、留守儿童和父母分离并长期由祖父母抚养，很难作为疫苗临床试验的知情同意对象［18］。2020 版GCP 中对儿童作为受试者签署知情同意书（Informed Consent Form，ICF）时的情境规定则复杂得多，规定儿童本人意愿是决定其是否参加临床试验的决定因素，只有在父母／ 监护人和儿童本人均同意的情况下才可作为受试者，而且强调了在试验过程中动态获得儿童继续参加试验的同意，尤其是在儿童“达到了签署知情同意的条件”时。

疫苗临床试验研究可获得的目标年龄婴幼儿人数远低于相应的成人群体，由于儿童的生理和心理不成熟以及父母的顾虑，婴幼儿个人样本难以获得，尤其是血样采集，属于侵入性检测，更难获得足够的样本量，导致婴幼儿受试者招募非常困难。疫苗临床试验研究多以县市辖区为单位，如目标人群人口数不足，将会影响研究中受试者招募、入组进度、随访等工作，进而影响整个研究进程。

2.2我国疫苗产业基础薄弱，疫苗创新性有待继续提高 我国疫苗企业数量众多，国有企业是免疫规划疫苗的供应主体，国有企业主要产品保证了免疫规划疫苗的可及性，民营企业主要生产非免疫规划疫苗，企业数量多、规模小、分布散，导致疫苗行业集中度低。发达国家疫苗产业的资本、技术、结构均高度集中，赛诺菲·巴斯德、辉瑞、葛兰素史克、默克等主要制药企业长期占据全球疫苗销售量的80%［19］，市场集中度高。疫苗企业间的竞争压缩了企业利润空间，企业研发投入长期处于低水平，在疫苗研发技术方面，如反向疫苗学技术、反向遗传学疫苗研制技术以及多联疫苗产品和多价结合疫苗产品等落后于国际疫苗巨头［20］。目前我国主要进行感染病疫苗和儿童用疫苗的开发，非感染性慢性病（破伤风疫苗、治疗性B 细胞疫苗、自身免疫性疾病治疗性疫苗）、成人用疫苗的研制尚处于起步阶段。疫苗产品国际化水平较低，仅有乙型脑炎减毒活疫苗、2 价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、甲型肝炎疫苗、流感疫苗等4个品种通过WHO 预认证，2021 年，我国有2 款灭活疫苗获批进入世卫组织紧急使用清单［21］，我国疫苗走向全球尚需努力。

3 机 遇

3.1人工智能在疫苗临床研究中的融合应用 2017年，国务院首次将人工智能写进政府工作报告，并印发《新一代人工智能发展规划的通知》，明确指出要充分发挥人工智能技术的作用［22］，随着国家战略的提出，人工智能在疫苗临床试验研究中也有一定的探索。

监查是疫苗临床试验进行质量控制的重要措施之一，随着电子数据采集系统的广泛应用，临床试验复杂性增加，为了提高监查效率，第三方合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）参与增多，并提出了基于风险的监查（risk based monitoring，RBM）理念［23］，是以中心化和非现场的方式，整体全面地监查关键指标和流程，识别影响临床试验质量和患者权益的风险，对最可能出问题的重要环节进行风险评估（包括出现的可能性和影响程度）［24-25］，从而针对这些关键的风险因素进行有效监查，更有效地提高临床试验数据的可靠性和受试者安全，避免资源浪费。RBM 主要通过鉴别关键数据和步骤中的风险、对风险进行评估（如影响和概率）、优化方案、设定质量允许限度（quality tolerance limit，QTL）等步骤完成［26］，这些步骤必须有功能强大的智能化信息平台系统支持。进行RBM 时，通过设立的风险指示器（如方案偏离、SAE ／ AE 数量、筛选失败例数、退组例数、登陆电子数据采集系统频次、关闭质询时间等），以试验现场监查、非试验现场监查、中央监查等综合的风险监查方式，及早排查风险。

在国家药品监督管理局、ICH 的强力推动下，人工智能越来越被临床试验行业认识和应用。对于我国疫苗行业来说，基于风险的监查应用将会进一步提升疫苗临床试验质量，目前国内已出现临床信息化管理系统，但能够真正与临床研究中心的信息系统做好对接，将申办方、数据管理部门等各方团队统一到一个平台协同合作的系统，仍需努力。

3.2物联网在疫苗临床研究中的应用 物联网是将传感器与传感器网络技术、通信网与互联网技术、智能运算技术等融为一体，实现全面感知、可靠传送、智能处理为特征的，连接物理世界的网络［27］。随着物联网技术的逐步成熟，目前其已应用于包括工业、农业、教育、家居等多个领域。由于疫苗临床试验周期较长，过程质量控制范围广，难度大，很难对临床试验质量进行有效的控制，物联网技术为疫苗临床研究中质量控制提供了可能。

例如射频识别技术（radio frequency identification，RFID）是物联网的基础技术，可应用于疫苗临床试验中的样本管理，每个样本冻存管内被嵌入一枚具有全球唯一电子编码的RFID 芯片，可实现快速、大批量读取［28］。RFID 辨识器可同时辨识读取数个RFID 标签，转运时生物样本核验大大缩短了在常温下暴露的时间，并可及时发现存放错误、逾期未归还等问题，使疫苗临床试验机构和生物样本检测机构交接样本时核验结果精准无误，实现生物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节均有原始记录，追溯各环节记录的完整性和原始性。临床试验中为每位受试者提供唯一RFID 芯片腕带，在受试者采血前，采血人员使用便携式RFID 数据读取器扫描受试者腕带、采样耗材与时间窗核验无误后才可进行下一步操作，显示信息明确标识了采血管信息、计划采血时间、核验时间、实际采血时间、时间窗、试管容量、操作人等重要信息。再如人脸识别技术，利用计算机技术与图形影像技术相结合对人脸部的视觉特征比对筛选，再进行系统性的甄别与鉴定［29］，可应用于疫苗临床试验中，通过人脸识别系统将临床研究者与受试者绑定，对受试者入组筛选识别、受试者随机识别、受试者随访识别、受试者接种识别等［30］质量控制过程节点易出现人为偏倚的环节进行识别，保证长期的临床试验过程中各重要环节参与人员的真实、可靠与安全。

作为一种引领未来发展的先进技术，物联网在疫苗临床试验质量管理中具有广阔的应用前景，多种尝试已在疫苗临床试验中某一环节落地实施，并展示出极大的便利性，虽然现阶段还存在着某些应用瓶颈，但随着技术的进步，物联网必将充分融入疫苗临床试验质量管理的各个环节，全面提升疫苗临床试验研究水平。

4 威 胁

4.1我国疫苗临床试验机构严重不足 我国疫苗临床试验机构资源非常短缺，2013 年，全国各级疾病预防控制中心机构共3 516 家，通过认定的疫苗临床试验机构不到60 家；2019 年12 月，国家药品监督管理局发布《国家药监局综合司关于做好药物临床试验机构备案工作的通知》，药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理，截止2020 年10 月，已有13 家省级疾病预防控制中心完成备案；同时，自国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015 年第117 号）以来，已对涉嫌数据造假的11 个机构和CRO 公司立案调查［28］，致使疫苗临床试验机构在面临严格的质量管理要求以及严厉的处罚情况下，开展临床试验的积极性下降，综合多种因素的影响，导致疫苗临床试验机构和试验现场严重缺乏。通常情况下，疫苗临床试验专职技术人员承担着疫苗临床试验全程协调、支援和管理的职责，是由临床医学、药学、生物统计学等专业人员组成的研究管理团队，而各级疾病预防控制中心的工作性质决定了疫苗临床试验相关的部分专业人员难以配置，疾病预防控制中心工作人员主要精力是完成本岗位职责，没有足够的时间和精力去完成疫苗临床试验研究工作。疫苗临床试验涉及疫苗的疗效和安全性评价，须执行“四个最严”要求，并承担相应法律责任，致使多数疾病预防控制中心工作人员过于谨慎［31］，导致各级疾病预防控制中心及工作人员对疫苗临床试验开展的积极性不高。

4.2国际环境变化对国内疫苗临床研究的不利影响 疫苗的生产和研发具有事关国家科技安全和经济安全的战略意义，必须着力推动国内疫苗产业的改革，以尽快实现技术创新和产业升级，未来我国需以疫苗产品为依托，为以“一带一路”沿线国家为代表的国家公共卫生做出贡献。但整体上我国疫苗与发达国家尚存在一定差距，需多方面努力推进疫苗市场国际化进程。在关键技术进口上对发达国家有一定的依赖［32］，国内许多企业存在高科技产品的自主研发能力不足等问题，这些企业一般都会选择直接购买发达国家的产品或技术；根据科技部公布的应用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验的相关信息，2016 和2017 年申报总获批量中，国际合作临床试验项目占比分别为89%和96%［33］，国际合作临床试验项目获批量占比较高，反映出国内国际合作的临床试验项目的开展呈现逐年增长势头。当前我国需在稳定的国际环境中，加大与发达国家在医学和生物学等领域合作，共享相关疫苗研制进展和成果信息［34］，有助于充分利用后发优势，学习先进国家和地区的经验和教训［35］，推动疫苗行业发展的进步。

5 小结

疫苗临床试验研究具有涉及领域广、专业性强、技术融合快等特点，随着我国有关疫苗相关改革的不断推进，疫苗临床试验研发将迎来战略机遇期，应认真贯彻执行国家相关政策，立足中国疫苗事业发展实际需求，充分利用国际疫苗研发行业技术优势，多方协作突破目前疫苗研究中存在的劣势与威胁，推动疫苗临床试验研究进一步发展，助力我国疫苗产品真正走向全球。