温胆汤加减方治疗痰热证失眠28例

王一帆 邢佳 王嘉麟 吕丽佳 徐薇薇 赵欣然

慢性失眠症已成为现代人的常见疾病之一，长期慢性失眠患者处于慢性应激状态，常存在日间功能障碍和躯体症状。慢性失眠症的治疗方法包括心理治疗、药物治疗、中医药治疗和物理治疗[1]。《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)》[1]推荐方案是以心理治疗为主，首推失眠的认知行为疗法(cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I)辅以催眠药物。中医自古有失眠的有效治疗方法，且无明显副作用。随着人们对中医药认可度的增加，不少患者主动寻求中医药的治疗。在临床工作中发现温胆汤加减方治疗痰热证失眠疗效显著，无成瘾性、戒断反应等副作用，部分患者在改善失眠的同时血脂有降低现象。因此设计研究方案，以温胆汤加减方结合CBT-I为治疗方案，对照以艾司唑仑结合CBT-I治疗，观察温胆汤组疗效能否优于艾司唑仑组，初步探索其显效的机制，并观察其对血脂的影响，以期为临床慢性失眠症的治疗提供一种中医结合CBT-I的疗法。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究采用前瞻、随机对照、研究者职责隔离盲法的研究设计，选取2019年10月至2021年4月在北京中医药大学东方医院康复科就诊及门诊招募的痰热证失眠患者60例，使用SAS软件生成随机数字表将患者分为治疗组30例和对照组30例。治疗组脱落2例，剩余28例，其中男14例，女14例；年龄22～68岁，平均(44.64 ± 15.34)岁；病程3月～1年8例，1～5年11例，5～10年3例，10年以上6例。对照组脱落3例，剩余27例，其中男8例，女19例；年龄24～69岁，平均(51.07 ± 14.65)岁；病程3月～1年6例，1～5年10例，5～10年5例，10年以上6例。两组患者在性别比、年龄、病程等基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。本研究经北京中医药大学东方医院伦理委员会批准(受理号：2019-03-30.01)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1900024942)。

1.2 纳入标准

(1)同时符合《精神疾病诊断与统计手册》中慢性失眠症诊断标准[2]、2008年中华中医药学会《中医内科常见诊疗指南》中“不寐”的诊断标准[3]和《中医内科学》中不寐痰热扰心证诊断标准[4]者；(2)年龄为18周岁至70周岁；(3)无严重躯体疾病者；(4)认知功能正常者。

1.3 排除标准

(1)合并有重型精神病者或有焦虑、抑郁障碍患者；(2)药物依赖或酒依赖者；(3)妊娠及哺乳期患者；(4)预计生存期小于6个月者；(5)治疗期间合并使用其他中药制剂、降脂药物或精神类药物者；(6)近一月内使用降脂药物者；(7)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评分≥14分或汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)(17项)评分≥17分者。

1.4 脱落标准

(1)因不能耐受的不良反应而退出；(2)伴发其他疾病，不能继续治疗；(3)治疗无效或加重，不愿继续治疗；(4)认知行为疗法少于3次，或药物治疗少于每周3次。

1.5 治疗方法

治疗组和对照组均进行CBT-I。CBT-I包括睡眠卫生教育和睡眠限制疗法。

睡眠卫生教育：(1)在安静、黑暗的舒适睡眠环境里就寝；(2)下午至睡前不喝咖啡、酒和茶，睡前3～4小时不抽烟；(3)食饮有节，不要过饱或过饥的睡觉；(4)起居定时，假期也不例外；(5)日间根据自身情况做适量的有氧运动，丰富业余生活；(6)自觉睡不着时，起床离开睡眠环境，做一些舒缓的活动，困了再回到床上睡；(7)白天不要睡觉，积攒睡眠动力；(8)不管前一天晚上睡的如何，白天正常工作生活，不去想睡眠的事。睡眠限制疗法：通过限制在床上的睡眠机会来提高睡眠效率，治疗失眠。具体做法：(1)先记录1周的睡眠日记，了解基本睡眠情况；(2)根据日记计算出受试者每晚的平均睡眠时间、在床时间和睡眠效率(睡眠时间/在床时间的百分比)；(3)根据受试者的睡眠时间计算在床时间，计算方法为睡眠时间/理想睡眠效率(>90%)，注意在床时间需不少于5小时；(4)本研究期望达到的结果是受试者睡眠效率在80%以上，并且自觉睡眠时间足够；若受试者睡眠效率高于90%，但觉得睡眠时长不够，下周提前15～30分钟睡觉；若受试者睡眠效率小于80%，需晚15～30分钟睡觉；每周根据上周的情况调整；(5)通过周期的调整达到理想睡眠时间和睡眠效率，注意需固定起床时间。

治疗组使用康仁堂公司的配方颗粒，处方：半夏9 g、陈皮18 g、枳实12 g、竹茹12g 、甘草6 g、大枣6 g、生姜6 g、茯苓10 g、柴胡12 g、黄芩9 g、黄连6 g、青蒿10 g、桔梗10 g、广藿香15 g，每日1剂，共治疗4周。对照组服用山东信谊制药有限公司的鲁平(艾司唑仑片，批号：200619)，规格1 mg，睡前按需服用，药片完整吞服勿咀嚼，共治疗4周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效 在治疗前、治疗1周、2周、4周及治疗完成4周、12周采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、睡眠状况自评量表(self-rating scale of sleep，SRSS)纸质版进行测评；有效率(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》中关于失眠症治疗的疗效评价标准[5])；治疗前后评估HAMA、HAMD、自拟中医痰热症状观察量表评分；记录受试者在服药过程中的不良反应。

1.6.2 血清神经递质 治疗前后抽取患者外周静脉血2 mL，经离心静置后分离血清，采用酶联免疫法测定血清5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、褪黑激素(melatonin，MT)水平。

1.6.3 血脂 治疗前后抽取患者外周静脉血2 mL，由北京中医药大学附属东方医院临床检验中心采用全自动化生化分析仪测定血脂总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c)水平。

1.7 质量控制

为了保证研究的顺利进行，临床试验正式启动前课题组召开临床培训会，对临床研究者进行统一培训。对课题实施方案及各项标准操作规程进行重点培训，使每个临床研究人员熟悉掌握研究过程和具体实施细则，以提高研究人员的内部观察一致性，保证临床研究结论的可靠性。项目相关培训应贯穿试验全过程，课题负责人和研究员可根据情况增加培训内容，如对试验薄弱环节的培训、更新方案的培训和各种有因培训。

课题负责人定期对本研究进行监查，确认试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案及相关法规要求相符。监查内容包括：(1)研究文件册完成和更新情况；(2)知情同意书签署情况；(3)研究原始资料核对；(4)严重不良事件的发生、处理和报告情况等。

1.8 数据管理与统计学方法

原始数据存放于特定的档案室，由专人负责管理。使用Microsoft Office Excel 2016软件，根据病例报告表内容，由两位研究人员分别独立录入数据。在全部研究对象数据完成录入后，2周内完成全部剩余数据疑问并冻结研究数据，不再允许研究者进行数据修改，保证研究数据的稳定性。

表1 两组痰热证失眠患者PSQI总分比较分)

表2 两组痰热证失眠患者的总有效率比较

表3 两组失眠患者的SRSS总分比较分)

2 结果

2.1 两组失眠患者PSQI总分比较

经混合模型统计，比较4种模型拟合资料情况的AIC值，发现UN模型拟合资料较好，故按照UN协方差结构模型计算结果。组间比较，两组在治疗前PSQI评分无明显差异(P>0.05)，治疗后各个时间节点治疗组评分明显低于对照组(P<0.05)。组内比较，治疗期间治疗组呈持续下降趋势(P<0.05); 对照组自第二周起呈下降趋势，随访期间两组比较均无明显差异(P>0.05)，见表1。

2.2 两组失眠患者总有效率比较

治疗4周后，比较两组失眠患者的有效率。治疗组总有效率85.7%；对照组总有效率74.1%。两组差异比较无统计学意义(χ2=1.16，P=0.28>0.05)。见表2。

2.3 两组失眠患者SRSS总分比较

经混合模型统计，UN模型拟合资料较好，使用UN模型计算结果。组间比较，治疗前两组无明显差异(P>0.05)，提示两组数据具有可比性。治疗后各时间节点治疗组均明显低于对照组(P<0.05)。组内比较，治疗期间两组呈持续下降趋势(P<0.05)，随访期间两组均无明显变化(P>0.05)。见表3。

2.4 两组失眠患者HAMA、HAMD评分比较

组间比较，治疗前后两组之间HAMA、HAMD评分无明显差异(P>0.05)。组内比较，两组HAMA、HAMD评分均呈下降趋势(P<0.05)。见表4。

表4 两组痰热证失眠患者的HAMA、 HAMD评分比较分)

2.5 两组失眠患者自拟中医痰热症状观察量表比较

组间比较，治疗前两组之间无明显差异(P>0.05)，治疗后有明显差异(P<0.05)。组内比较，两组自拟中医痰热症状观察量表评分均呈下降趋势。见表5。

表5 两组痰热证失眠患者自拟中医痰热 症状观察量表比较分)

2.6 两组失眠患者不良反应发生率比较

两组受试者共报告不良反应3例，治疗组未报告不良反应，对照组报告不良反应3例，诉头昏2例，乏力1例，嘱其增加日间光照和运动量。两组不良反应发生率比较无明显差异(χ2=3.29，P=0.07> 0.05)。见表6。

表6 两组痰热证失眠患者不良反应发生率比较

2.7 两组失眠患者血清神经递质指标比较

组间比较，治疗后治疗组5-HT、GABA、MT浓度均明显高于对照组(P<0.05)，两组Glu浓度比较无明显差异(P>0.05)。组内比较，两组5-HT、Glu、GABA、MT疗后均有升高(P<0.05)。见表7。

2.8 两组失眠患者血脂指标比较

组间比较，两组血脂指标TC、TG、HDL-c、LDL-c治疗前后均未见明显差异(P>0.05)。组内比较，对照组HDL-c治疗后高于治疗前(P<0.05)，其他指标未见明显差异(P>0.05)。见表8。

3 讨论

近年来痰热证型的失眠有增加趋势，文献研究也证实了这一点。张文华等[6]基于古今医案云平台(V1.5.7)及共享医案数据库的失眠医案证型频次研究发现痰热内扰证居首位。杜琳琳[7]统计了江苏省中医院脑病门诊2016年10月至2018年10月333例失眠患者的病机证素，发现痰热证占比最高，达53.15%。痰热证失眠增加的趋势可能与现代人生活节奏加快，饮食不规律且嗜食肥甘厚味，长期久坐缺乏运动有关。嗜食肥甘，痰浊内生，加之情志不舒，气机运行不畅，郁而化热，痰热扰心而致失眠，可使用温胆汤加减方治疗失眠。

本研究所用温胆汤加减方为在《三因方》温胆汤基础上加青蒿、桔梗、广藿香、柴胡、黄芩、黄连而成。方中半夏、竹茹、柴胡化痰降逆，清热和胃，止呕除烦；枳实、陈皮、茯苓健脾理气，利湿化痰；黄连、黄芩、青蒿辛开苦降，加强清热涤痰之力；桔梗、藿香、生姜温中化痰，制约清热药的寒凉之性；大枣、甘草补中益气，养血安神，调和诸药。诸药并用，共奏清热化痰，除烦安神之功。

本研究结果显示，温胆汤加减方组在降低PSQI总分、SRSS评分方面显著低于艾司唑仑组，提示温胆汤加减方可以改善痰热失眠患者的睡眠质量，主观疗效优于艾司唑仑。本研究发现随访期两组受试者均能保持良好的睡眠效果，远期疗效相当。温胆汤加减方治疗痰热证失眠的临床研究未见观察远期疗效的文献。慢性失眠症容易复发，因此远期疗效的观察应受到临床研究者的重视。本研究治疗组与对照组均联合了认知行为疗法，单纯使用CBT-I[8]和叠加CBT-I[9]均对慢性失眠症有良好的远期疗效，因此本研究观察到的两组患者均能保持远期疗效可能与使用CBT-I有关。不良反应方面，温胆汤加减方组未报告不良反应，艾司唑仑组报告头昏2例，乏力1例。临床上温胆汤加减方广泛应用于焦虑抑郁的研究中[10-11]。艾司唑仑作为常用的镇静安眠药物，有较好的抗焦虑抑郁作用[12-13]。本研究提示温胆汤加减方和艾司唑仑在改善睡眠的同时均能降低HAMA、HAMD评分，且疗效相当。

表7 两组痰热证失眠患者血清神经递质浓度比较

表8 两组痰热证失眠患者血脂指标比较

本研究对温胆汤加减方治疗失眠的机制进行了初步探索。研究结果提示，温胆汤加减方和艾司唑仑均能提高受试者外周血清Glu、GABA、MT、5-HT浓度，在提高5-HT、GABA、MT浓度方面温胆汤组优于艾司唑仑组，在提高Glu浓度方面两组疗效相当，提示温胆汤加减方和艾司唑仑均能上调外周神经递质改善睡眠。GABA是抑制性神经递质，GABA的增加与慢波睡眠延长有关。Glu是兴奋性神经递质，两者通过Glu / GABA-谷氨酰胺代谢环路进行循环，共同维持睡眠—觉醒周期[14]。5-HT是重要的单胺类中枢神经递质，参与睡眠—觉醒机制的调节，对慢波睡眠的发生和维持起着重要作用，也是焦虑、抑郁的重要调控递质[15]。MT是松果体分泌的激素之一，是昼夜节律调控的重要激素，用于睡眠时相的调节，也参与人体多种代谢的调节[16]。提示温胆汤加减方和艾司唑仑均能通过多途径、多靶点方式改善睡眠，且温胆汤组优于艾司唑仑组。

本研究探索了温胆汤加减方对血脂的改善作用。睡眠不足会通过多种途径影响脂代谢，引起血脂的异常[17-18]。本研究中发现艾司唑仑组在治疗后HDL-c升高，高于温胆汤组，其余指标两组均未见明显异常。本研究组处方以清热化痰为主，主要针对痰热扰心失眠病机立方，未显示温胆汤加减方对血脂的调节作用，可能与组方及用药时间有关。此外，本研究得出温胆汤加减方可提高受试者外周MT浓度，研究发现MT可明显降低TC、LDL-c、TG水平，升高HDL-c浓度[19-20]。大胆猜测温胆汤可能通过上游MT参与脂代谢的调节，但存在剂量和时间的依赖性，需要进一步的研究验证。

本研究显示温胆汤加减方治疗慢性失眠症有效，在改善主观睡眠体验的同时可改善情绪状态。其在治疗失眠的机制方面可能是上调5-HT、Glu、GABA、MT，但没有充足的证据可支持温胆汤能降低痰热失眠受试者的血脂情况。