阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌患者的疗效及对预后的影响

齐有涛 王东梅 白玉焕 孔令甲 敬长春 计蓓

聊城市第二人民医院消化内科，聊城 252600

胃癌本身属于一类危害较大且容易复发的消化系统恶性肿瘤性疾病，随着疾病的进展以及浸润，单独手术治疗已经无法保证其的治疗效果，而是需要在单独手术治疗基础上增加药物化疗方案以达到阻碍癌灶进一步进展及恶化的目的。但传统化疗效果欠佳，缺乏特异性的化疗窗口，甚至在某项调查研究中发现，在5 年的调查时间内，仅有10%的胃癌患者得以生存，预后表现也相对较差［1］。为此，在近年来的研究中开始追求进一步的强化化疗方案，以达到阻碍胃癌恶化及浸润，延长患者生存时间的目的。靶向化疗方案作为一种新型的治疗方案，通过创造一个分子靶向驱动的方法，通过特异性的作用消除并减少恶性细胞的增殖及生长，由此最大程度地抑制胃癌的进展及蔓延。阿帕替尼作为全球范围内第1 个用于治疗胃癌的小分子靶向药物，具有较强的抗血管生成的效果，在当前临床工作中被推荐可用于二线化疗失败的晚期胃癌的患者，因其疗效突出被认为是效果最好的单药［2］。现聊城市第二人民医院将阿帕替尼应用到晚期胃癌患者治疗方案中，结果报道如下。

资料与方法

1、一般资料

采取随机数字表法对聊城市第二人民医院消化内科自2019 年3 月至2020 年2 月收治的晚期胃癌88 例患者分组，各44 例。两组一般资料相比，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：行病理学检查确诊，符合《胃癌诊疗规范（2018 年版）》［3］中晚期胃癌标准；二线及二线以上治疗失败者，既往未使用过替吉奥及阿帕替尼，病灶可量；卡诺夫斯凯计分（KPS）评分在80分以上；预计生存期在2 个月以上；知情同意本次实验。排除标准：合并其他类型良恶性肿瘤疾病者；存在骨髓抑制以及肝肾功能障碍或损伤者；有明确出血病灶或存在出血倾向者；无法控制的恶性高血压；进入研究的同时也接受了溶栓或抗凝治疗。

表1 两组晚期胃癌患者的一般资料比较

本次研究通过聊城市第二人民医院医学伦理会审核批准，批准文号：20190112。

2、方法

对照组给予替吉奥（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20113281）治疗，根据患者的体表面积给药，每天早晚各1 次，口服剂量为40～60 mg，连续用药3周后，停药1周，以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。观察组在对照组的基础上加用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103），替吉奥的使用方法同对照组，同时每日给予患者口服阿帕替尼，每天1 次，每次850 mg，连续用药3周后，停药1周，以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

3、疗效评价标准

⑴疗效评价标准参考实体瘤反应评价标准（response evaluation criteriain solid tumors，RECIST）进行分类，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progress，PD），以CR+PR 之和作为缓解率（response rate，RR），以CR+PR+SD 作为疾病控制率（disease control rate，DCR）［4］。⑵分别在治疗前后抽取患者的空腹静脉血，行离心机处理提取血清后，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）对癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、癌相关糖类抗原（cancer-associated carbohydrate antigen，CA）19-9、肿瘤特异生长因子（tumor-specific growth factor，TSGF）水平测量。⑶Th1 和Th2 类细胞因子：Th1［γ-干扰素（interferon-γ，INF-γ）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］与Th2［白细胞介素（interleukin，IL）-4 和IL-10］细胞因子同样采用ELISA法测量。⑷观察并记录不良反应。

4、统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件分析数据。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1、两组晚期胃癌患者疗效对比

观察组与对照组相比疾病控制率较高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组晚期胃癌患者疗效对比[例（%）]

2、两组晚期胃癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平对比

治疗后，观察组与对照组相比，CA19-9、CEA 及TSGF水平均降低，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。

表3 两组晚期胃癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平对比（）

表3 两组晚期胃癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平对比（）

注：对照组给予替吉奥治疗，观察组给予替吉奥联合阿帕替尼治疗；CEA为癌胚抗原，CA为糖类抗原，TSGF为肿瘤特异生长因子

3、两组晚期胃癌患者治疗前后Th1 和Th2 类细胞因子水平对比

治疗后，观察组与对照组相比，INF-γ 及TNF-α 水平较高，IL-4、IL-10 水平较低，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表4。

表4 两组晚期胃癌患者治疗前后Th1和Th2类细胞因子水平对比（）

表4 两组晚期胃癌患者治疗前后Th1和Th2类细胞因子水平对比（）

注：对照组给予替吉奥治疗，观察组给予替吉奥联合阿帕替尼治疗；INF-γ为γ-干扰素，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL为白细胞介素

4、两组晚期胃癌患者治疗期间不良反应对比

两组治疗期间不良反应差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组晚期胃癌患者治疗期间不良反应[例（%）]

5、两组生存情况对比

观察组与对照组相比中位进展时间较短、中位生存期较长，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表6。

表6 两组晚期胃癌患者的生存情况对比（月，）

表6 两组晚期胃癌患者的生存情况对比（月，）

注：对照组给予替吉奥治疗，观察组给予替吉奥联合阿帕替尼治疗

讨论

当前临床工作中针对晚期胃癌的治疗仍然以化疗为主，不过普遍临床总效率较低，且缓解疾病的持续时间也较短［5-6］。尽管目前包括伊利替康、紫杉类在内的三线化疗方案均起到了较好的效果，但因各种原因仍然导致上述治疗方法无法得以广泛推广，这也对新型化疗方式的科学性及有效性提出了更高要求［7-9］。近年来，分子靶向治疗凭借其能够精准打击癌细胞的同时也能够保护正常细胞的作用优势，获得了广泛应用，且患者经过该方法治疗期间不容易产生不良反应，安全性得以认可［10-12］。随着现代医学技术的不断发展，用于治疗乳腺癌、肠癌以及肺癌的肿瘤靶向药物种类以及搭配方式也不断增多，不过用于治疗胃癌的靶向药物以及相关研究仍不足，需要更多的研究及文献对其提供支持［13-15］。

替吉奥作为一种5-氟尿嘧啶类药物，其中涵盖了替加氟、奥替拉西钾与吉美嘧啶所构成，被认为是当前临床工作中一类可以口服且生物利用率较高的抗癌药物，多用于二线治疗，不仅可阻碍疾病进展，且安全性较高［16-17］。阿帕替尼作为一种应用较为广泛的小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，其临床作用机制在于能够与细胞内血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）结合位点产生选择性的竞争作用，以此对VEGFR-2 自动磷酸化产生抑制效果，从而有效地阻断下游信号传导，最终达到抑制肿瘤组织新生血管生成的目的［18-20］。在既往研究报道中，阿帕替尼的应用显示出了较高的临床优势性以及生存获益性，在用于晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌的三线及以上治疗中获得了显著效果。早在2014 年底，阿帕替尼已经经过了我国国家药品监督管理局批准，成为了全球第1 个可参与二线及以上化疗失败晚期胃癌的小分子靶向治疗药物［21-22］。

在本次研究中，聊城市第二人民医院就阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌患者的疗效及对肿瘤标志物、Th1 和Th2 类细胞因子水平的影响进行分析，结果显示，二者联合用药明显改善了患者的临床症状及体征，DCR表现较高，可有效地阻碍疾病的进展，以此帮助延缓患者的生命，与既往报道基本一致［23-24］。同时经过该联合用药治疗后，患者的血清肿瘤标志物CA19-9、CEA 及TSGF 水平明显降低，可见在加用了阿帕替尼后更好地对肿瘤新生血管的生成产生了较高的抑制作用，发挥较强的抗肿瘤目的［25-16］。另外，机体Th 细胞主要分布为Th1 和Th2 共2 种亚群，其中Th1 主要参与了细胞免疫，多分泌出大量的INF-γ及TNF-α细胞因子，而Th2细胞则参与的是体液免疫，其主要作用在于可辅助B细胞分泌出较多的抗体分泌细胞，以此分泌出IL-4、IL-10 等细胞因子，因此可以认为Th 细胞的动态平衡对机体免疫系统具有重要的临床意义［27-28］。在本次结果中，通过联合化疗的应用，患者的Th1和Th2类细胞因子得到显著调节，也证实加用了阿帕替尼后，患者的免疫功能得以提高。另外，阿帕替尼的应用也改善了患者的生存情况，但并未增加不良反应，综合应用优势性较高［29-30］。

综上所述，阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌患者可有效改善患者的临床症状及体征，改善血清肿瘤标志物、Th1 和Th2 细胞因子水平，生存情况更好，同时在治疗期间并不会增加不良反应，安全性较高。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突