microRNA-137在神经胶质瘤中的作用机制

王宁宁 朱淑霞

滨州医学院附属医院儿童神经科，滨州 256600

微小RNA（microRNA，miR）是一类非编码RNA，可以调节生物体内的多种生理过程，靶向并降解特定的mRNA 可以抑制基因的表达，从而在生物体中发挥调节作用。miR可以调节人类基因80%的表达，如细胞增殖、分化、细胞转导、细胞周期、细胞凋亡等［1-2］。miR-137 是位于非编码RNA（ncRNA）基因AK094607.11 中的1p21.3 号染色体上的miR。研究表明，miR-137在不同肿瘤细胞中发挥着不同的生物学作用。如在非小细胞肺癌中，miR-137 靶标病抑制转化生长因子α、桩蛋白的表达，进而抑制细胞增殖过程及转移能力［3］。在结直肠癌中，miR-137 通过直接靶向Cdc42 来抑制结直肠癌细胞的增殖、侵袭，并在诱导细胞周期停滞中发挥了细胞抑制作用［4］。此外研究发现miR-137 可以通过不同的靶基因在神经胶质瘤细胞的发生发展中发挥着重要作用。神经胶质瘤是最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤，根据组织学特点分为胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤等，其中儿童最常见的胶质瘤类型为星形细胞瘤，而成人发病率最高的则为胶质母细胞瘤［5］。目前神经胶质瘤的治疗方式主要为手术切除辅助化疗和/或放疗。神经胶质瘤常呈浸润性生长，很难通过手术完全切除；由于血脑屏障的存在，药物难以透过血脑屏障并发挥作用，致使神经胶质瘤的预后差、复发率及病死率较高，因此亟须识别更多潜在的治疗靶点。现对miR-137在神经胶质瘤中的作用机制作一综述。

下调PTP4A3基因的表达

miR-137 可以通过蛋白质酪氨酸磷酸酶IVA 成员3（PTP4A3）介导的蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）信号通路影响神经胶质瘤细胞的代谢和增殖。PTP4A3是蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中的一员。研究发现，PTP4A3 表达上调可以促进多种肿瘤的转移，如膀胱癌、乳腺癌和神经胶质瘤等［6］。mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞生长和增殖的重要调节因子，其包括2 种复合物，分别为对雷帕霉素敏感的mTOR 复合物（mTORC1）和对雷帕霉素不敏感的mTOR 复合物（mTORC2）［7］。激活的Akt 抑制结节性硬化复合物（TSC）的活性，从而启动mTORC1介导的信号通路，参与核糖体蛋白S6激酶（pS6k）、真核起始因子结合蛋白1（4EBP1）和真核起始因子4E（eIF4E）的磷酸化，进一步参与蛋白质翻译及细胞生长。mTORC2 使Ser-473 处的Akt 磷酸化，然后进一步参与细胞的代谢和增殖［8］。研究表明，敲除PTP4A3 可以显著降低神经胶质瘤中Akt 的水平，以及Akt/mTOR 信号通路的下游靶基因的表达水平，包括细胞周期蛋白D1、p21、p27 和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）［9］。已有研究发现在神经胶质瘤细胞中，PTP4A3 是miR-137 的直接靶标，miR-137 的过表达可下调PTP4A3 的表达，影响神经胶质瘤细胞的代谢和增殖［10］。

负调控叉头框K1（FOXK1）基因的表达

FOXK1 基因是叉头框（FOX）转录因子家族的一员，其作为转录因子参与了多种肿瘤的发生、发展等过程的调控，其在各种人类癌症中失调，包括结肠直肠癌、食道癌和神经胶质瘤［11-14］。实验证明，FOXK1 的过表达促进了神经胶质瘤细胞的增殖及侵袭转移能力，并且这一作用是通过激活Wnt/β-catenin 信号通路实现的［15］。Wnt/β-catenin 信号通路是一类传导生长刺激信号的通路，此通路由细胞外的膜受体Frizzled、Wnt 蛋白、胞质内的β-catenin 及下游的转录因子组成，发挥着指导细胞增殖、自我更新、分化、组织稳态和胚胎发育的作用。最近的研究表明，Wnt/β-catenin 信号通路可以增强神经胶质瘤的生长［16］。Wnt 基因异常激活，可抑制GSK3p/APC/Axin复合物对β-catenin的磷酸化，减少β-catenin 的降解，使β-catenin 在细胞内聚积并向核内转移，进而与转录因子TCF/LEF（T 细胞转录因子/淋巴样增强因子）相互作用，调节众多上皮间质转化（EMT）相关蛋白如E-cadherin、Fibronectin、MMP7、Snail、Twist 等的表达，从而诱导EMT 发生［16］。β-catenin 可与E-cadherin 胞内区结合形成β-catenin/E-cadherin 复合体，再与肌动蛋白骨架相连，减弱细胞间粘附，诱导肿瘤的EMT 过程从而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力［17］。研究发现，敲除FOXK1 能够降低神经胶质瘤细胞中β-catenin 水平，进而抑制胶质瘤细胞生长，并且证实了FOXK1 通过激活wnt/β-catenin 信号通路参与神经胶质瘤细胞的增殖及侵袭转移过程，并且这一作用受到miR-137的负调控［15］。

下调周期蛋白依赖性激酶（CDK）6的表达

miR-137 通过抑制细胞CDK6 的表达来抑制神经胶质瘤细胞的增殖［18］。细胞周期蛋白是一类随着真核细胞周期进展浓度发生规律变化的蛋白质，他们通过活化CDK 来调节周期中各时相的进程。CDK6 是蛋白激酶复合物的催化亚基，对细胞周期的G1 期进展和G1/S 转换很重要，这种激酶已被证实可以磷酸化，从而调节肿瘤抑制因子的活性，使CDK6 成为癌症发展的重要蛋白［19］。研究发现CDK6 影响神经胶质瘤细胞的增殖和分化，而CDK6是miR-137的直接靶标，miR-137 通过与CDK6 的3’-UTR 结合下调CDK6 的表达，阻碍G1-S 期的转化来抑制神经胶质瘤细胞的增殖［20］。

抑制C3肉毒素底物1（Rac1）基因的表达

miR-137 通过抑制Ras 相关的Rac1 的表达来抑制神经胶质瘤细胞的侵袭。Rho GTPases（Ras 相似物GTP 酶）是真核细胞内一类重要的信号转导分子，与神经胶质瘤的发展密切相关［21］，其是许多膜表面受体如酪氨酸激酶受体、G 蛋白偶联受体、细胞分子受体和黏附分子受体的下游分子蛋白，在信号转导过程中发挥着“分子开关”的作用，将细胞外信号转移到细胞内［22-23］。Rac1 是Rho GTPases 家族中的一员。研究发现，Rac1 可以通过调节神经胶质瘤细胞伪足的形成、促进外围肌动蛋白网的组装、促进细胞外基质的降解来发挥促进神经胶质瘤细胞侵袭的作用［24-25］。miR-137 可以通过直接结合Rac1基因的3’-UTR，抑制Rac1的表达，发挥抑制神经胶质瘤细胞侵袭的作用［26］。

下调MORF4相关基因结合蛋白（MORF4-related gene-binding protein，MRGBP）基因的表达

MRGBP 是NuA4 组蛋白乙酰转移酶复合物的子单位，主要通过细胞核酸性组织H4 和H2A 的乙酰化参与基因的转录激活［27］。已被证实MRGBP 在结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤及肝癌中高表达。MRGBP 的高表达与肿瘤细胞的生长、转移、侵袭及患者的预后有关［28-29］。有研究表明，MRGBP 可作为肿瘤的诊断生物标志物和治疗靶点，并且还是一种潜在的、独立的预后生物标志物，特别是对胶质瘤和肝癌的预后有重要意义。这表明胶质瘤的恶性程度与MRGBP在胶质瘤细胞中的表达有关［30］。

在胰腺癌中，MRGBP 是miR-137 的直接靶基因，miR-137 直接与MRGBP 的3’-UTR 靶向结合抑制MRGBP蛋白的表达，从而抑制胰腺癌细胞的增殖、转移及侵袭［31］。综上，miR-137 在神经胶质瘤中呈低表达，而MRGBP 呈高表达，且MRGBP 是miR-137 的一个靶向调控基因，那么在神经胶质瘤细胞中导入miR-137，并使其作用于MRGBP，可能会影响胶质瘤细胞的发生发展过程及患者的预后，但目前尚不明确，随着技术的发展有望在神经胶质瘤的分子治疗及预后发挥特异性作用。

下调Notch1基因的表达

Notch 基因在哺乳动物中编码一类跨膜蛋白受体，即Notch1-4，其中Notch1 基因是由2 555 个氨基酸组成的单次跨膜受体，它是促进细胞生成、抑制细胞凋亡以及促进上皮EMT过程的关键因子。目前许多研究发现Notch1及其配体在许多神经胶质瘤细胞系中过度表达［32］。在肝癌细胞、结肠癌细胞等肿瘤细胞中miR-137 的过度表达可通过抑制Notch1 基因的表达从而抑制肿瘤细胞体外增殖、迁移和侵袭［33］。在神经胶质瘤细胞中miR-137的过表达可能通过抑制Notch1 基因的表达来抑制神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，有望成为神经胶质瘤的治疗靶点。

结语

miR-137 参与神经胶质瘤发生发展的调节，主要是通过与相应的靶基因结合调节其转录水平，上调或下调信号通路相关蛋白，从而激活或抑制相关信号通路实现的。本文主要探讨了miR-137 通过靶向调节CDK6、Rac1、MRGBP、Notch1 等基因以及PTP4A3、FOXK1 基因介导的信号通路来影响神经胶质瘤细胞的发生发展过程，对miR-137 进行深入研究必将为神经胶质瘤的发病机制、诊断、治疗及患者预后提供新思路。