血浆D-二聚体水平与急性缺血性脑卒中病因分型、严重程度及预后的相关性研究

滕雨明， 韩广淞， 沙宇惠， 吴娟娟， 周义钧， 冯 璐， 潘子昂， 毛荷娇， 徐蔚海， 倪 俊

在全世界，脑卒中是导致人口死亡和致残的主要原因之一[1]，而在中国，脑卒中已上升为最常见的死因，给社会和家庭带来了沉重的经济负担[2]。在所有脑卒中中，缺血性卒中约占70%[3]。对于缺血性脑卒中而言，早期准确诊断和及时恢复再灌注治疗至关重要[4]。此外，缺血性脑卒中严重程度评估及预后预测对指导治疗和提高生活质量具有重要意义。

血浆D-二聚体是纤溶酶介导的富含纤维蛋白的血栓降解的最终产物，已成为一种简单的排除静脉血栓形成诊断的血液检测方法[5]。目前为止，已有大量关于血浆D-二聚体水平与急性缺血性脑卒中的研究，但由于不同研究所处的地区、样本量及矫正的混杂因素不同，研究结果尚存争议。既往研究认为血浆D-二聚体水平升高与急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化[6]、病因分型[6，7]、梗死体积[8，9]、严重程度[8，10，11]及功能预后[5，12]相关，但也有研究认为血浆D-二聚体并不能诊断急性缺血性脑卒中[13]及预测其预后[14，15]。而目前国内尚无相关研究，因此本研究拟通过回顾性分析急性缺血性脑卒中患者的数据，探究血浆D-二聚体水平与急性缺血性脑卒中的病因分型、严重程度及临床功能预后的相关性。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月至2020年12月在北京协和医院住院并经临床和影像学证实为急性缺血性脑卒中患者。收集并记录患者以下临床信息：传统血管危险因素，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、吸烟史、饮酒史及卒中史，急性期美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS评分)、TOAST分型、出院时改良的Ranken评分(mRS)、急性期静脉溶栓疗及血管内治疗情况。同时记录患者入院24 h内血浆D-二聚体水平。出院时mRS≤2分定义为预后良好，mRS≥3分定义为预后不良。

2 结 果

2.1 基线资料 2013年1月至2020年12月期间，经临床和影像确诊急性缺血性脑卒中患者共1034例，其中845例患者24 h内完成了血浆D-二聚体水平检测。在这845例患者中，男性568(67.2%)例，女性277(32.8%)例，平均年龄(61.2±15.5)岁。NIHSS评分中位数为4分(IQR 2～8)，出院时预后功能不良患者335例(39.4%)，预后功能良好510例(60.4%)(见表1)。

表1 基线资料

2.2 血浆D-二聚体水平与卒中TOAST分型相关性 急性缺血性脑卒中不同病因分型患者血浆D-二聚体水平显著不同(H=117.406，P<0.001)。其中小动脉闭塞型卒中患者血浆D-二聚体水平为(0.24 mg/L，IQR 0.16～0.42)显著低于其他类型卒中患者；心源性栓塞型卒中患者血浆D-二聚体水平(1.35 mg/L，IQR 0.55～3.31)显著高于大动脉粥样硬化型卒中患者(0.40 mg/L，IQR 0.22～0.97)、小动脉闭塞型卒中患者(0.24 mg/L，IQR 0.16～0.42)及未确定病因型卒中患者(0.71 mg/L，IQR 0.23～2.89)，但与其他病因型卒中患者血浆D-二聚体水平含量(1.04 mg/L，IQR 0.37～3.70)无显著差异(见表2)。进一步将卒中类型分为心源性栓塞型卒中和非心源性栓塞型卒中发现，心源性栓塞型卒中患者血浆D-二聚体水平显著高于非心源性栓塞型卒中[(1.35 mg/L，IQR 0.55～3.31) vs (0.40 mg/L，IQR 0.21～1.12)，P<0.001]。

表2 不同TOAST分型D-二聚体水平比较

2.3 血浆D-二聚体水平与急性期NIHSS评分相关性 血浆D-二聚体水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.166，P<0.001)(见图1 A)，校正年龄、性别后相关性仍然存在(b=0.160，P<0.001)。

2.4 血浆D-二聚体水平与出院时mRS相关性 血浆D-二聚体水平与出院时mRS评分呈正相关(r=0.125，P<0.001)(见图1 B)，校正年龄、性别后相关性仍然存在(b=0.127，P<0.001)。出院时功能预后不良的患者血浆D-二聚体水平显著高于功能预后良好患者[(0.68 mg/L，IQR 0.26～2.30) vs (0.38 mg/L，IQR 0.20～0.93)，P<0.001]。二元回归分析显示血浆D-二聚体水平与出院时功能预后不良显著相关，未经调整OR值为1.058 (95%CI1.019～1.099)，调整性别、年龄、静脉溶栓治疗、血管内治疗、TOAST分型、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、吸烟史、饮酒史及卒中史后OR值为1.026 (95%CI1.014～1.091)，而在调整性别、年龄、静脉溶栓治疗、血管内治疗、TOAST分型、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、吸烟史、饮酒史、卒中史NIHSS评分后OR值为1.022 (95%CI0.984～1.061)(见表3)。

表3 单因素和多因素二元回归分析D-二聚体预测不良功能预后

进一步中介效应分析显示，NIHSS评分在血浆D-二聚体水平和出院时功能预后不良之间发挥了完全中介效应(见表4)。

表4 中介效应分析

2.5 ROC曲线分析 采用ROC曲线分析血浆D-二聚体水平预测心源性栓塞型卒中诊断显示，诊断心源性栓塞型卒中的血浆D-二聚体水平最佳截断值(cut off value)为0.41 mg/L，敏感性为88.9%，特异性为50.5%，曲线下面积(AUC)为0.719(95%CI0.665～0.772)(见图2A)。血浆D-二聚体水平预测急性缺血性脑卒中出院后预后功能不良显示，预测出院后预后功能不良的血浆D-二聚体水平最佳截断值是0.585 mg/L，敏感性为54.9%，特异性为66.1%，曲线下面积为0.609(95%CI0.570～0.648)(见图2B)。

A：D-二聚体与NIHSS评分呈正相关；B：D-二聚体与出院时mRS评分呈相正相关

A：D-二聚体预测心源性栓塞型卒中敏感性=88.9%，特异性=50.5%，AUC=0.719；B：D-二聚体预测功能预后不良敏感性=54.9%，特异性=66.1%，AUC=0.609

3 讨 论

本研究发现急性缺血性脑卒中不同病因分型血浆D-二聚体水平存在显著差异。血浆D-二聚体水平通过增加急性缺血性脑卒中严重程度(基于NIHSS评分定义)影响出院时功能预后。急性缺血性脑卒中患者血浆D-二聚体水平可预测心源性栓塞型卒中及预后功能不良。

我们发现D-二聚体水平与不同急性缺血性脑卒中病因分型相关，其在心源性栓塞型卒中患者中水平最高，并可以作为预测心源性栓塞型卒中的生物标志物。这与既往报道一致。Zi 等[8]和Yuan等[6]发现在中国人群中心源性栓塞型卒中患者血浆D-二聚体水平比非心源性栓塞型卒中水平高，而外国一些研究亦有类似发现[19]。此外，既往一些研究发现D-二聚体可预测心源性栓塞型卒中，但D-二聚体水平的截断值、敏感性与特异性均存在差异，血浆D-二聚体水平最佳截断值介于0.91 mg/L～3 mg/L，敏感性为80%～93%，特异性为59%～81.5%[8，20～22]，而本研究发现诊断心源性栓塞型卒中的血浆D-二聚体水平最佳截断值为0.41 mg/L，敏感性为88.9%，特异性为50.5%，与既往研究存在差异，这可能和各研究使用的检测试剂不同有关[23]。血浆D-二聚体水平在心源性栓塞型卒中患者中较高的原因并不清楚，推测可能是血浆D-二聚体水平增加提示血栓在左心房形成，而左心房血栓形成是心源性栓塞型卒中的关键因素[24]。

我们发现血浆D-二聚体水平与NIHSS评分正相关，与既往研究一致[8，10，11]。此外，我们发现血浆D-二聚体水平升高与急性缺血性脑卒中功能预后不良相关，且可预测急性缺血性脑卒中功能预后不良。但血浆D-二聚体水平升高与急性缺血性脑卒中功能预后不良相关性目前存在争议。2006年一项纳入96例急性缺血性脑卒中患者的研究发现，血浆D-二聚体水平不能预测急性缺血性脑卒中患者的长期预后(平均随访61.5 m)[15]，2008年Rallidis等纳入231例急性缺血性脑卒中患者的研究则表明，急性缺血性脑卒中12 h内的血浆D-二聚体水平不能预测患者的早期死亡[14]。此外，2008年一项系统综述表明，尽管血浆D-二聚体水平可预测急性缺血性脑卒中功能预后，但其对急性缺血性脑卒中功能预后的预测不如详细的临床评估[13]。然而，Barber等[23]2006年在未调整NIHSS评分等相关因素情况下发现，急性缺血性脑卒中症状发生后24 h内血浆D-二聚体水平可预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化。随后多个校正不同混杂因素的小样本量的研究[6，25，26]以及两项超1000例样本量的研究[5，12]亦表明，急性缺血性脑卒中患者就诊24 h内血浆D-二聚体水平升高与90 d功能预后不良相关，并认为其可作为预测功能预后不良的生物标志物。这些研究结果不一致，可能是研究的样本量、血浆D-二聚体的采集时间、卒中预后的评估及校正的混杂因素不同导致的。而我们在校正混杂因素时发现，在校正除NIHSS评分外的混杂因素时，血浆D-二聚体水平与急性缺血性脑卒中患者功能预后不良独立相关，而纳入NIHSS评分后，则不独立相关。同时，结合我们发现血浆D-二聚体水平与NIHSS评分正相关，我们进一步进行了中介效应分析，并发现，NIHSS评分在血浆D-二聚体水平和出院时功能预后不良之间发挥了完全中介效应，即血浆D-二聚体水平通过增加急性缺血性脑卒中严重程度(基于NIHSS评分定义)而影响其功能预后。因此，我们的研究进一步支持血浆D-二聚体可预测急性缺血性脑卒中患者早期功能预后不良，并首次阐述了急性缺血性脑卒中患者血浆D-二聚体水平、卒中严重程度(基于NIHSS评分定义)和功能预后不良三者之间的关系。

而在预测价值方面，目前血浆D-二聚体水平预测预后功能不良的截断值、敏感性与特异性均存在差异。2014年一项纳入220例急性缺血性脑卒中患者的单中心回顾性研究表明，血浆D-二聚体预测急性缺血性脑卒中90 d功能预后不良的最佳截断值为1.99 mg/L、敏感性为81.2%，特异性为79.7%，曲线下面积为0.8426。2019年另一项纳入877例的单中心前瞻性观察性队列研究结果表明，血浆D-二聚体预测急性缺血性脑卒中90 d功能预后不良的最佳截断值为0.315 mg/L，敏感性为83.8%，特异性为41.4%，曲线下面积为0.657[12]。而我们的研究结果表明血浆D-二聚体水平预测出院时功能预后不良的最佳截断值是0.585 mg/L，敏感性为54.9%，特异性为66.1%，曲线下面积为0.609。这些差异可能是由于研究的血浆D-二聚体水平采集时间及检测试剂、样本量及功能预后的评估时期的不同导致的。这表明，具体可行的截断值确定有待于更大样本量的前瞻性多中心研究来进一步明确。

血浆D-二聚体水平与急性缺血性脑卒中严重程度及功能预后不良相关的机制目前尚不清楚。可能的原因如下：首先，血浆D-二聚体水平升高反映机体一些潜在的疾病或病理变化，如脑血管内血栓形成，也可能是存在系统性高凝状态、炎症或感染的标志[27，28]。其次，血浆D-二聚体水平可刺激单核细胞合成和释放促炎症细胞因子，如白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8及肿瘤坏死因子α[29～31]，可导致组织发生病理性改变。此外，血浆高D-二聚体水平可能对内源性纤溶系统产生抵抗[32，33]，进而导致血栓清除能力下降，影响组织恢复再灌注。上述原因均可能导致急性缺血性脑卒中严重程度增加，进而导致预后功能不良。

本研究具有一定临床意义。我们发现急性缺血性脑卒中患者血浆D-二聚体水平与卒中急性期严重程度相关，可作为预测急性缺血性脑卒中早期功能预后不良的生物标志物，对急性缺血性脑卒中患者，尤其是对一些NIHSS评分困难患者的早期病情和预后判断及康复指导具有一定意义。本研究存在一定局限性：首先，本研究是基于单中心的回顾性研究，因此研究结论仍然需要前暂性大规模多中心队列证实，尤其是预测功能预后不良的血浆D-二聚体最佳截断值；其次，本研究的功能预后是出院时评估信息，而非90 d或更长时间的功能评估，因此对急性缺血性脑卒中功能预后的评估可能存在不足。