我国生物医药行业迈入创新发展新赛道

潘锋

由中国医学科学院主办的首届中国药学事业发展大会日前以“线上+线下”方式在北京举行。大会以“同思共促中国药学事业大发展”为主题，多位与会院士、专家围绕“十四五”时期我国医药事业发展目标，聚焦保障人民生命健康，多角度、全方位共话我国药学事业发展的动力与未来。中国工程院副院长、中国医学科学院/北京协和医学院院长王辰院士指出，药学事业具有学科交叉、知识密集、需求巨大、经济相关、跨界交融、社会关注等特征，大会为各界提供了共议共商共促中国药学事业发展的平台。中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所陈凯先研究员在题为《我国生物医药创新发展的回顾与展望》的大会报告中，介绍了近年来我国生物医药蓬勃发展所取得的令人鼓舞的成绩，展望了新药创制的未来发展方向。

生命科学发展的五大趋势

陈凯先院士在报告中首先介绍了生命科学发展的总体趋势。第一个趋势是生命科学正在经历第三次革命即学科汇聚。第二个趋势是生命科学进入大数据时代，“生命数字化”将对未来生命科学发展产生广泛而深刻的影响。第三个趋势是技术革新让人类对生命的认识更加全面、精确、定量，生命科学逐渐走向成熟。

第四个趋势是工程化改造多点突破，利用能力进一步提高。再生医学领域，干细胞用于治疗糖尿病和修复子宫内膜;合成生物学领域，利用 XNA 合成制备了XNAzymes，实现人工合成酵母染色体;人工智能领域，控制记忆与正面或负面情感相关联，IBM 研发出了模拟人脑的芯片;3 D 打印心脏、血管、软骨等正在越来越多地用于临床。

第五个趋势是成果转化进程不断加速。HIV、神经退行性疾病、肿瘤等重大疾病的致病机制不断被阐明;个性化药物、基因药物、免疫疗法提供了更多的新药和治疗方式;健康管理促进了医疗器械、移动医疗、可穿戴设备的快速发展，预示着“大健康、大产业”的到来;现代育种呈现规模化和高通量趋势，呈现工厂化趋势，呈现信息化趋势;生态环境保护在生物多样性、全球气候变化、恢复生态学方面成为主要关注点。

生物医药创新的前沿与热点

陈凯先院士说，当前生物医药科技创新呈现多个前沿和研发热点，包括精准医学和个性化药物开发、生物大数据与人工智能、肿瘤免疫疗法、CAR-T 细胞治疗技术、新药发现的新策略和新技术等。

陈凯先院士认为，个性化药物是实践精准医学的重要保证。他说，据 PMC 统计，2014—2018年间，FDA 共批准了69个个性化药物。同时，这5年期间，FDA 批准的肿瘤个性化药物数量显著增加，占个性化药物总数的46%，涉及18种适应证。伴随诊断是精准医疗的一部分，也是个性化药物合理使用的基础，截至2019年4月3日 FDA 共批准了36种体外伴随诊断产品。20世纪90年代，蛋白激酶靶标的发现开创了肿瘤分子靶向治疗的新篇章。

癌症免疫疗法是近年来研究最为火热的生物技术之一。嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法即 CAR-T 细胞治疗技术是一种全新的免疫治疗方法，CAR-T 细胞又被誉为“活的药物”，CAR-T 细胞治疗技术已在临床上得到了多个成功的应用案例。

陈凯先院士指出，目前全球抗肿瘤免疫细胞疗法备受关注， CAR-T 疗法是当前最常见的细胞疗法，CD19依旧是细胞疗法的最大热门靶点，细胞疗法对实体肿瘤的作用依旧有限。全球范围内现在共有1011款已获批或正在研发中的细胞疗法，其中 CAR-T 疗法超过了50%，其余疗法为 TCR-T 细胞疗法等。目前，共有142款细胞疗法针对的是 CD19靶点，其中有130款是 CAR-T 疗法。2020年上半年中国的复星凯特和药明巨诺成为我国最先进入 CAR-T 产品新药上市申请的企业，2021年6月和9月两个产品分别获批上市。

新药发现的新策略和新技术

陈凯先院士介绍说，当代科技发展为新药研究带来了新机遇新挑战，基因治疗、细胞免疫、表观遗传、干细胞等基础研究的突破，疾病发生发展机制、致病基因及新靶点的发现引领着创新前沿，转化医学和精准医学的需求推动了研发模式的转变，学科交融促进了高新技术的变革。随着技术的发展和基础研究的不断深入，近年来涌现出了一些发现新药的新策略和新技术，如基于大数据和人工智能（AI）的精准药物设计和应用、分子胶水等。

陈凯先院士认为，当今时代基于大数据和人工智能的药物设计技术是药物开发最热门的新领域之一，使用人工智能驱动模型，人工智能结合大数据的精准药物设计将成为创新药物研发和精准医疗的重要发展方向。AI 算法可能有助于改善困扰制药行业临床研究失败率高的这一最大问题，激发制药界对 AI 的兴趣。同时，原创新药研究面临大数据的挑战，一方面新药研发新实验技术快速发展，这些技术包括表观遗传组、顺反组，高通量筛选， DNA 编码库，冷冻电镜技术等;另一方面，新技术应用产生的海    量数据有待挖掘利用。人工智能技术的突破使得解读大数据变得可行，如可以通过深度神经网络识别皮肤癌，通过机器学习挖掘未公开和失败的实验记录来设计新的合成路线。

陈凯先院士介绍，蛋白质折叠在生物体内是一个快速发生的过程，但是在体外的计算模拟方面却是一个复杂而极具挑战的问题，被列为21世纪生物物理学的重要课题之一。谷歌开发的通过深度学习确定蛋白质3D 结构的程序将极大地改变生物学研究模式，AI+计算模拟有望重塑行业，基于大数据和人工智能的精准药物设计，为推动创新药研发提供了机遇。中国科学院上海药物研究所与EIHealth合作开发的iPhord算法，可以从蛋白质一级序列预测3D 结构。麦肯锡公司在人工智能领域2018年十大发展趋势预测中提到，通过 AI 技术可以快速、低成本地获得新型药物和治疗方法，其优势是缩短了研发时间，提高了研发效率，控制了研发成本，国际大制药企业正在纷纷布局 AI 驱动的药物研发技术。人工智能药物发现概念已得到验证，如 Deep Genomics 利用 AI 找到了新药靶点和候选药物，正在准备申报 IND，预计两年内进入临床;Exscientia與 GSK 的 AI 合作达到里程碑，Exscientia交付了靶向 COPD 治疗新通路的高活性且具有体内药效的候选化合物，已测试5轮共85个化合物。

新药重大品种研发成果显著

陈凯先院士介绍，我国新药研发发展迅速。在新药研发申请方面，2020年 CDE 受理国产Ⅰ类新药注册申请828件，其中临床申请781件，较2019年增长55%，获得批准727件，较上年增长114%;上市申请43件，较2019年增长72%。在数量方面，2008—2018年，我国批准41个国产Ⅰ类创新药;2019年批准的国产Ⅰ类创新药包括化学药7个，生物药2个，疫苗3个;2020年批准的国产Ⅰ类创新药包括化学药13个，生物药1个，疫苗1个;2021年批准的国产Ⅰ类创新药包括化学药19个，生物药7个，疫苗1个，细胞治疗2个;2021年批准了12个中药新药。

陈凯先院士说，我国新药创新品种不断涌现。恒瑞医药研发的治疗晚期胃癌阿帕替尼，是全球首个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物和唯一的口服制剂，可显著延长晚期胃癌患者生存期;药价仅为国外同类药价的20%，大幅减轻了患者负担。国内药企成功研发了一系列癌症治疗的新药，具有高效、低毒、适合联合用药的优势。随着我国研发的多款 PD-1单抗的获批上市，极大地缩短了与国外同类药的差距，推动国内肿瘤治疗步入免疫治疗时代。此外，多个我国本土药企原研新药获 FDA 批准上市，有些药物先在美国上市，然后才在中国上市。

另据《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究的现状总结》报告显示，免疫检查点抑制剂是当前抗肿瘤药物研发中最拥挤的赛道。全球有超过4000个 PD-（L）1单抗临床试验。而国内有150家企业布局免疫检查点抑制剂，超过70个 PD-1/PD-L1抑制剂相关品种正在中国处于研发/获批阶段。这类产品除非开发出新的适应证，否则想得到美国 FDA 批准是比较困难的。

创新能力和水平不断提高

陈凯先院士介绍，新药创制所取得的丰硕成果，极大地带动了我国生物医药产业的发展。我国医药产业快速发展，2018年医药工业实现主营业务收入同比增长12.69%，高于全国工业整体增速4.19个百分点。企业成为创新主体，国家重大新药创制专项支持课题，企业承担比例由“十一五”的34.9%增长到目前的64.1%，部分企业研发水平接近国际先进水平。科研投入大幅增加，287家医药上市公司研发投入合计223亿元，多家创新药企融资超过10亿元。医药产业结构发生改变，骨干企业势头强劲，2017年4家上市药企市值超过千亿，生物技术药物企业发展迅猛。蓬勃发展的生物医药产业有力带动了区域经济发展，地方龙头药企的发展带动形成了多个产业集群。

陈凯先院士说，近年来国内药企重金投入研发，与国际水平差距逐渐缩小。研发层次不断提高，靶点紧随国际潮流，2016—2020年全球销量最佳的抗癌药物国内企业均已有布局。

美国和中国作为细胞治疗研发的“领头羊”，分别有344个和203个在研产品，共计占全球细胞治疗份额的73%。自2017年 NMPA 颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》后，中国细胞治疗研发步入正轨，中国 CAR-T 疗法临床试验数量跃居全球第一。

随着国产小分子靶向药的陆续上市，打破了进口靶向药对国内市场的垄断，必将重构国内市场格局。我国生物类似物迅速发展，多个国产单克隆抗体生物类似物的上市将极大地改善国内由于原研药物价格过高而导致患者负担过重的情况，有力改善患者经济负担。尽管单抗药物开发靶点集中度较高，但仍有不少创新药涌现，新靶点单抗药物多数仍处于早期临床或临床前开发阶段。“2.0版”PD-1/ PD-L1我国企业紧跟国际前沿，少量产品临床在研，多数仍处于早期开发阶段。目前国内共计有40多个双抗项目在研，靶点布局相对较广泛;国内抗体药物偶联物开发仍处于起步阶段，有少量新靶点在研或进入临床早期阶段。

中国创新药优异临床数据亮相国际医学大会，国产 PD-1/ PD-L1集体亮相2019ASCO 年会，“中国声音”向全世界展示来自中国的创新成果。由于海外临床申请流程相对简单和成熟，从提交申请到获批的时间大大缩短，并且 NMPA 认可境外临床研究数据，进一步缩短了临床开发周期。本土创新药竞相选择在境外开展临床研究，部分创新药进入海外临床Ⅲ期研究，其中某些新药已获批上市。麦肯锡咨询报告显示，2018年，中国对全球医药研发的贡獻上升到4%～8%，已跨入第二梯队;2020年2月，中国医药创新在研管线和上市新药的数量指标上，位居全球“第二梯队”前列;中国新药研发与世界的距离缩短，中国研发的新药得到美国 FDA 认可。陈凯先院士谈到，我国新药创新的格局发生了巨大变化。一方面，企业创新能力增强，逐步成为技术创新主体。从被动接受研发单位的新药证书到已具备模仿创新的基本能力。在国家重大专项中，企业承担的国拨经费比重大幅上升，从28.1%提高至53.6%;在国家重大专项的引领下，企业投入的新药研发模式逐渐形成，例如，2015年行业规模以上企业投入的研发费用约450亿元，是2010年投入的4倍;国家重大专项带动了一大批创新型企业快速成长。另一方面，新兴生物医药公司成为创新药开发的新生力量，海归学者创新创业正在发挥重要作用。国内新兴生物医药公司拥有强大的技术实力，产品线覆盖新型和极具前景的靶点，团队核心人物具有丰富的新药研发经验，新兴生物医药公司拥有2018年获批药物近三分之二的药物专利，占据了70%在研药物的研发管线。

陈凯先院士指出，我国药物研究和产业发展正进入创新跨越新阶段，但创新药物研发还存在诸多瓶颈和短板，要面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康，进一步完善我国药物创新体系的定位和布局;加强基础研究，主动对接科技前沿新突破，开拓新药研究和产业发展新方向;要加强多学科、多种技术方法的交汇融合与综合集成;要关注国际前沿热点，发挥我国特色优势;要加强应对重大突发公共卫生事件的药物研发攻关，实现从生物医药产业大国向产业强国的新跨越。（封面图为中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所陈凯先研究员）