阿戈美拉汀与SSRIs治疗抑郁症的效果及安全性网状Meta分析

郭会会，赵中秋，霍瑞平，吉 峰

（济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067*通信作者：吉 峰，E-mail：jf6060@163.com）

2008年抑郁症位列全球疾病负担第三位，预计到2030年将成为全球疾病负担第一位［1］。抑郁症是与自杀关系最为密切的精神疾病，全球每年约有100万人自杀，在自杀者中，约有50%可诊断为抑郁症［2］。抑郁症的发病机制目前尚未完全阐明，其中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）假说认为5-HT功能低下导致了抑郁发作［2］。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Sero⁃tonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）被广泛用于治疗抑郁症，是目前治疗抑郁症的一线药物［3］，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明，但它们之间相对的疗效及安全性目前并不十分清楚。近年来，阿戈美拉汀作为一种全新机制的新一代抗抑郁药被逐渐应用于临床［4］，有研究通过传统Meta分析比较了阿戈美拉汀与SSRIs这两类药物之间的疗效和安全性［5］，但传统Meta分析无法进行间接比较，故本研究运用网状Meta分析的方法，整合直接比较与间接比较关系的临床相关证据，对6种SSRIs药物及阿戈美拉汀进行定量化的综合统计分析，探讨这几种药物之间疗效和安全性的差异，以期服务于临床实践，为患者、医生及指南制定者提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究设计为随机对照试验；②研究对象为符合《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ）、《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Disease，ten edition，ICD-10）诊断标准的抑郁症患者；③患者汉密尔顿抑郁量表17项版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）评分≥17分或汉密尔顿抑郁量表24项版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）评分≥20分、蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Despression Rating Scale，MARDS）评分≥24分；④患者接受阿戈美拉汀、SSRIs或安慰剂单药治疗；⑤采用HAMD或MARDS评定临床疗效。排除标准：①患者合并其他严重精神疾病或躯体疾病；②研究质量较差、样本量太小（<50例）；③重复发表的文献；④非中英文文献；⑤结局指标不明确或无法获取全文的文献。

1.2 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，检索时限为建库至2021年11月。中文检索主题词或关键词为抑郁症、抑郁障碍、随机对照试验、阿戈美拉汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、SSRIs、安慰剂。英文主题词或关键词为 depression、depressive disorder、randomized controlled trial、controlled clinical trial、agomelatine、fluoxetine、fluvoxamine、sertraline、cytalopram、escytalo⁃pram、paroxetine、SSRIs、placebo。不同数据库选取相应的主题词、自由词、关键词组合检索的方式（检索式见OSID码开放科学数据与内容）。

1.3 文献筛选与数据提取

由两位研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献，若遇分歧则共同讨论决定。提取数据包括：①文献基本信息（第一作者、发表年份和研究设计类型）；②试验组及对照组基本信息（样本量、年龄、干预措施和结局指标）；③试验组及对照组的有效率、治愈率、不良事件发生率以及研究过程中退出的患者人数（包含因副作用及试验过程中出现不良事件而退出研究的患者人数），本研究将从文献中提取的有效率与治愈率作为疗效评价指标，将不良事件发生率及中途退出研究的人数作为安全性评价指标。

1.4 方法学质量评价

采用Cochrane手册5.1版推荐的质量评价工具对纳入的文献进行质量评价［7］。评价指标包括：随机分配方法、分配是否隐藏、研究者和受试者是否施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果以及其他偏倚。

1.5 统计方法

基于贝叶斯统计方法，采用ADDIS对提取的数据进行网状Meta分析并绘制图形，所有指标均为二分类变量，使用优势比（OR）及95%置信区间（95%CI）在网状模型中进行统计。ADDIS绘制的网状关系图表明不同干预措施之间的比较关系。采用点分发模型（node-spilt model）进行异质性检验，若亚组内各研究无统计学差异（P>0.05），表明所纳入的研究异质性较小，采用一致性模型进行分析；反之，则采用不一致性模型进行分析。当潜在尺度减少因子（Potential scale reduction factors，PSRF）均接近或等于1，则说明已达到较好的收敛效能，一致性模型分析所得结果可信度较高［8］。完成一致性分析后，依据贝叶斯统计方法对结果进行排序。使用RevMan 5.3对纳入文献绘制偏移风险评价图及发表偏移漏斗图。

2 结 果

2.1 文献检索结果

通过检索国内外数据库共获得文献15 885篇，删除重复文献后获得文献12 855篇，对标题和摘要进行筛选后，排除文献12 341篇，阅读全文后排除492篇（其中无结局指标58篇、样本量<50例3篇、非随机对照试验388篇、无诊断标准18篇、无法获得数据25篇），最终纳入文献22篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入 22篇［9-30］文献，其中双臂研究 20项［9-12，14-27，29-30］，三臂研究 2 项［13，28］；双盲随机对照试验 21 项［9-17，19-30］，非双盲随机对照试验 1 项［18］。共7 256例抑郁症患者，涉及的药物包括阿戈美拉汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰以及帕罗西汀。因没有符合纳入标准的随机对照试验，本研究没有纳入关于氟伏沙明的研究。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the included literatures

2.3 偏倚风险评价

从纳入文献整体来看，部分文献质量不高，存在高风险和不清楚的风险。部分文献［10，12-13，17，20-21］虽提及随机双盲研究以及分配隐藏，但未说明随机及分配隐藏的方法。见图2。

图2 纳入文献的偏移风险评价图Figure 2 Offset risk assessment map of the included literatures

2.4 网状Meta分析

2.4.1 治疗有效率的网状Meta分析结果

共22篇［9-30］文献提及治疗有效率的情况，包含7 256例患者，涉及7种干预措施，构成26对直接比较，通过绘制网络证据图，呈现各个干预措施之间的关系。网络证据图中连线表示干预措施之间的直接比较，连线上的数字表示直接比较的数目，不存在连线的干预措施可通过网状Meta分析得出间接比较证据。见图3。

图3 治疗有效率的网络证据图Figure 3 Network evidence graph of treatment efficiency

PSRF值=1.00，收敛性良好。节点分析结果显示，仅阿戈美拉汀和艾司西酞普兰组之间存在统计学异质性（P=0.01），其余各组间异质性较小（P均>0.05），故采用一致性分析模型。结果显示，在有效率方面，阿戈美拉汀（OR=1.84，95%CI：1.36～2.52）、艾司西酞普兰（OR=2.27，95%CI：1.50～3.42）、帕罗西汀（OR=1.74，95%CI：1.03～2.91）优于安慰剂，差异均有统计学意义（P均<0.05），其余各干预措施之间两两比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表2。

表2 有效率的网状Meta分析结果［OR（95%CI）］Table 2 Network Meta-analysis results of treatment efficiency

依据贝叶斯统计学方法对一致性分析结果排序，在有效率方面，各干预措施成为最佳治疗措施的概率排序为：艾司西酞普兰（P=0.63）>帕罗西汀（P=0.15）>阿戈美拉汀（P=0.08）>西酞普兰（P=0.06）>舍曲林（P=0.04）=氟西汀（P=0.04）>安慰剂（P=0）。

2.4.2 治愈率的网状Meta分析结果

共 16 篇［9-13，15，17，19，21-27，29］文献提及治愈率，包含5 196例患者，涉及7种干预措施，构成18对直接比较。见图4。

图4 治愈率网络证据图Figure 4 Network evidence graph of cure rates

PSRF值=1.00，收敛性好。节点分析结果显示，各组间异质性较小（P均>0.05），故采用一致性分析模型。结果显示，在治愈率方面，各药物治疗组与安慰剂比较差异均无统计学意义，且各药物治疗组之间两两相比差异也无统计学意义（P均>0.05）。见表3。

表3 治愈率的网状Meta分析结果［OR（95%CI）］Table 3 Network Meta-analysis results of cure rates

概率排序结果显示，在治愈率方面，各干预措施成为最佳治疗措施的概率排序为：帕罗西汀（P=0.31）>舍曲林（P=0.27）>艾司西酞普兰（P=0.16）>阿戈美拉汀（P=0.13）>氟西汀（P=0.12）>西酞普兰（P=0）=安慰剂（P=0）。

2.4.3 不良事件发生率的网状Meta分析结果

共 18 篇［9-10，12-21，23-24，26-28，30］文献提及不良事件发生率，包含6 172例患者，涉及7种干预措施，构成22对直接比较。见图5。

图5 不良事件发生率网络证据图Figure 5 Network evidence graph of adverse event incidence

PSRF值=1.01，收敛性良好。节点分析结果显示，各组间异质性较小（P均>0.05），故采用一致性分析模型。结果显示，帕罗西汀不良事件发生率（OR=1.50，95%CI：1.05～2.21）高于安慰剂，差异有统计学意义（P<0.05）。其余各药物之间两两比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表4。

表4 不良事件发生率的网状Meta分析结果［OR（95%CI）］Table 4 Network Meta-analysis results of adverse events incidence

概率排序结果显示，在不良事件发生率方面，各干预措施成为发生率最高的治疗措施的概率排序为：帕罗西汀（P=0.44）>舍曲林（P=0.40）>西酞普兰（P=0.10）>氟西汀（P=0.03）=艾司西酞普兰（P=0.03）>阿戈美拉汀（P=0）=安慰剂（P=0）。

2.4.4 中途退出研究的患者数网状Meta分析结果

共 17 篇［10，12-18，20-24，26-28，30］文献提及中途退出研究的患者人数，包含5 404例患者，涉及7种干预措施，构成21对直接比较。见图6。

图6 中途退出研究的患者人数网络证据图Figure 6 Network evidence graph of number of patients who dropped out of the study

PSRF值=1.01，接近于1，收敛性良好。节点分析结果显示，仅舍曲林和艾司西酞普兰组间存在统计学异质性（P=0.04），其余各组间异质性较小（P均>0.05），故采用一致性分析模型。结果显示，在中途退出研究的患者人数方面，阿戈美拉汀（OR=1.96，95%CI：1.23～3.03）、帕罗西汀（OR=2.05，95%CI：1.07～3.96）、氟西汀（OR=2.00，95%CI：1.17～3.35）及艾司西酞普兰（OR=1.83，95%CI：1.14～2.97）均少于舍曲林，差异均有统计学意义（P均<0.05），其他各药物之间两两比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表5。

表5 中途退出研究的患者人数网状Meta分析结果［OR（95%CI）］Table 5 Network Meta-analysis results of the number of patients who dropped out of the study

概率排序结果显示，在中途退出研究的患者人数方面，各干预措施成为退出者最多的治疗措施的概率排序为：舍曲林（P=0.74）>西酞普兰（P=0.24）>安慰剂（P=0.02）>帕罗西汀（P=0.01）>氟西汀（P=0）=阿戈美拉汀（P=0）=艾司西酞普兰（P=0）。

2.5 发表偏倚

对四个结局指标进行发表偏移分析，分别绘制漏斗图。有效率和中途退出研究的患者人数的漏斗图两侧基本对称，说明该两组纳入文献存在发表偏移或小样本效应的可能性较小。治愈率和不良事件发生率的漏斗图中分别有3项和2项研究落于95%置信区间外侧，提示可能存在发表偏移或小样本效应。见图7。

图7 四项结局指标的比较-校正漏斗图Figure 7 A comparison-adjusted funnel plot for four outcome indicators

2.6 敏感性分析

利用不一致性模型来检测结果的稳定性，中途退出研究的患者人数组结局指标中有一组异质性分析结果不同，但研究总体稳定性较好。其余3种结局指标的所有文献间的异质性网状Meta分析结果一致，稳定性好。

3 讨 论

本研究评价了阿戈美拉汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林、氟西汀及安慰剂治疗抑郁症的效果及安全性。有效率方面，成为最佳治疗措施的概率排序，各干预措施从高到低依次为艾司西酞普兰、帕罗西汀、阿戈美拉汀、西酞普兰、舍曲林、氟西汀、安慰剂；治愈率方面，成为最佳治疗措施的概率排序依次为帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰、阿戈美拉汀、氟西汀、西酞普兰、安慰剂。提示艾司西酞普兰的有效率可能最好，帕罗西汀的治愈率可能最好。从药物作用机制方面分析艾司西酞普兰和帕罗西汀疗效较好的原因，可能有以下两点：①艾司西酞普兰为西酞普兰的左旋异构体，抑制5-HT的再摄取比其他SSRIs具有更高的选择性，不仅可以结合突触前膜5-HT转运蛋白的本位点，同时也可以结合异构位点，从而能更有效地抑制5-HT的回收，更高效率地发挥抗抑郁作用。②帕罗西汀是SSRIs中选择性抑制5-HT再摄取能力最强的药物。Khoo等［31］对10种抗抑郁药的一项网状Meta分析结果表明，米氮平和阿戈美拉汀的有效率及治愈率最好，综合治愈率和耐受性的结果中，排名前三的为阿戈美拉汀、艾司西酞普兰和米氮平，与本研究结果不一致，原因可能在于两项研究纳入的文献涉及的干预措施不同，本研究未纳入有关米氮平的研究。Cipriani等［32］对21种抗抑郁药进行的网状Meta分析的结果表明，就疗效而言，阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛和伏地西汀比其他抗抑郁药的疗效更好，其中艾司西酞普兰和帕罗西汀也被证明具有较好的疗效，与本研究结果基本相似。

安全性评定指标包括不良事件发生率及中途退出研究的患者人数。在不良事件发生率方面，各药物成为不良事件发生率最高的治疗措施的概率排序依次为：帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟西汀、艾司西酞普兰、阿戈美拉汀、安慰剂；成为中途退出研究的患者人数最多的治疗措施的概率排序为：舍曲林、西酞普兰、安慰剂、帕罗西汀、氟西汀、阿戈美拉汀、艾司西酞普兰。提示舍曲林和帕罗西汀的安全性可能最差，艾司西酞普兰、氟西汀和阿戈美拉汀的安全性较好。帕罗西汀是研究所涉及的药物中唯一一个和M受体结合的SSRIs，对毒蕈碱受体阻断作用强，服用帕罗西汀的患者更容易出现抗胆碱能副反应，如口干、便秘、视物模糊、记忆力减退等，这可能是帕罗西汀安全性较差的原因。阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂，也是5-HT受体拮抗剂，主要激动褪黑素受体改善紊乱的生物节律，故相对于SSRIs药物，其副作用较少。Khoo等［31］进行的网状Meta分析表明，阿戈美拉汀、艾司西酞普兰和舍曲林是所分析药物中安全性最好的，与本研究结果部分一致。Cipriani等［32］的网状Meta分析结果显示，只有阿戈美拉汀和氟西汀的安全性优于安慰剂，与本研究结果基本相似。

本研究也存在可能影响结果的偏差：①潜在的偏差可能来自研究异质性，如研究人群（年龄和疾病严重程度）和临床试验设计（测量时间点）；②只纳入了英文文献和结果完全发表的文献，无法排除发表偏倚对结果产生影响的风险；③只考虑用药种类，未涉及药物剂量，结论的推广可能存在一定的局限性。未来仍需大样本、高质量的随机对照试验对本研究结论加以验证。