达格列净对2型糖尿病患者血清尿酸影响的研究

李小娥 吴家云 刘学威 李玉亭 王洪敏

[摘要]目的 探讨达格列净对2型糖尿病（T2DM）患者血清尿酸（SUA）及糖脂代謝指标的影响。方法 选取微山县人民医院2020年6月至2021年6月内分泌科门诊和病房收治的100例T2DM患者。按照随机数字表法分成观察组和对照组，每组各50例。观察组在控制饮食及合理运动的基础上，应用达格列净+二甲双胍缓释片，对照组应用格列美脲+二甲双胍缓释片。测量患者空腹血糖（FBG）、总胆固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白-B（APO-B）、载脂蛋白-A1（APO-A1）、SUA、空腹血清胰岛素（FINS），糖化血红蛋白（HbA1c）、尿常规、体重。比较两组治疗前后上述指标及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能（HOMA-β）情况、药物不良反应，并分析治疗前SUA与其他指标的相关性。结果观察组治疗后的CHOL、TG、LDL-C、APO-B、FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1C、SUA、体重均较治疗前下降，HDL-C、APO-A1、HOMA-β较治疗前上升;对照组治疗后CHOL、FBG、HOMA-IR、HbA1C均较治疗前下降，HOMA-β、体重较治疗前上升;差异均有统计学意义（P<0.05）。影响SUA的因素有年龄、性别、治疗方案、治疗前后分组、HDL-C、FINS（P<0.05）。在校正年龄和性别的影响后，治疗前的SUA与血清TG、FINS呈正相关，相关系数分别为0.389（P<0.01）、0.414（P<0.01）;治疗前的SUA与HDL-C、HbA1c呈负相关，相关系数分别为-0.288（P<0.05）、-0.305（P<0.01）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论达格列净能降低T2DM的FINS，提高HDL-C，降低SUA，在选择降糖药物的同时需关注SUA的变化。

[关键词]达格列净;格列美脲;血清尿酸;胰岛β细胞功能;胰岛素抵抗

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2022）12-0048-05

1980年全国14省市的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%[1]。而2015—2017年在全国31个省进行的糖尿病流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[2]。短短三十多年，糖尿病患病率大大增加。糖尿病的急慢性并发症严重影响着患者的生活质量。临床急需能控制症状，改善预后，并且不良反应少的药物。近几年上市的新型降糖药钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose transporter-2 inhibitors，SGLT-2i）以其独特的作用机制取得了令人瞩目的效果。其在2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）患者中开展的多个研究[3-4]，揭示了SGLT-2i可以有效减少T2DM患者的心肾功能损害风险。在非糖尿病患者中的研究[5]亦提示可获益。而格列美脲作为磺脲类降糖药的代表药物之一，在临床上被广泛应用。本研究比较达格列净和格列美脲对血清尿酸（serum uric acid，SUA）及糖脂代谢指标的影响和安全性。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2020年6月至2021年6月在微山县人民医院内分泌科门诊和病房就诊的T2DM患者100例。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各50例。观察组男35例，女15例，平均年龄（51.38±9.33）岁，平均病程（5.95±1.47）年。对照组男32例，女18例，平均年龄（53.80±8.93）岁，平均病程（6.13±2.10）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：均符合2020年版《中国2型糖尿病防治指南》标准[6];年龄31～69岁;体重指数（BMI）≥20kg/m2;糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）为7%～9%;均为首次诊断或既往仅单独服用盐酸二甲双胍治疗的T2DM患者。排除标准：既往有高尿酸血症或合并高尿酸血症正在进行治疗者;合并有高血压、冠心病、肝肾功能不全或正在服用调脂药物治疗的高脂血症等慢性疾病患者;相关体位性低血压、头晕或眩晕史患者;泌尿系结石或反复发作泌尿系感染病史患者;妊娠期或有妊娠计划的女性;恶性肿瘤患者。本研究经医院伦理委员会批准，所有入选患者对本研究知情同意。

1.2方法

观察组在控制饮食及合理运动的基础上应用达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，规格：10mg/片）10mg+二甲双胍缓释片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20031104，规格：0.5g/片）1.0～2.0g控制血糖。对照组应用格列美脲[赛诺菲（北京）制药有限公司，国药准字H20057672，规格：2mg/片]2～4mg+二甲双胍缓释片1.0～2.0g控制血糖。监测患者用药前后SUA及相关代谢指标的变化情况。

1.2.1标本留取血液标本均为晨起空腹留取。SUA及糖脂测定采用全自动生化分析仪（日立7600-020型）测量。空腹血清胰岛（FINS）的测定应用化学发光免疫分析法（迈瑞，CL-6000i）。尿常规应用全自动尿液分析（迪瑞FU8-2000）法测定。日本东曹G8测定血清HbA1c。测量体重时脱鞋、帽，穿单衣、单裤，采用超声波体检机（型号：CK+，主机号：SK-CKN/309264）自动测量体重。1.2.2计算指标用稳态模型计算胰岛β细胞功能（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-IR=FINS×空腹血糖（FPG）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.3统计学处理

采用SPSS23.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，行t检验，等级资料的比较采用非参数秩和检验，两组治疗前后数据比较采用配对样本t检验。应用logistic回归模型分析影响SUA的各指标，采用Person相关性分析分析SUA与各指标的关系，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后各指标比较

观察组治疗后总胆固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白-B（APO-B）、空腹血糖（FBG）、HOMA-IR、FINS、HbA1c、SUA、体重均较治疗前下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白-A1（APO-A1）、HOMA-β较治疗前上升;对照组治疗后CHOL、FBG、HOMA-IR、HbA1c均较治疗前下降，HOMA-β，体重较治疗前上升;差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2影响SUA的因素

影响SUA的因素有年龄、性别、治疗方案、治疗前后分组、HDL-C、FINS（P<0.05）。年龄每增加1岁，SUA下降约0.87μmo/L;女性SUA较男性少21.43μmol/L;治疗后，观察组和对照组比较尿酸下降31.72μmol/L;治疗后比治疗前尿酸下降29.01μmol/L;HDL-C每增加1mmol/L，SUA下降21.58μmol/L;FINS每增加1uIU/ml，SUA增加12.41μmol/L。见表2。

2.3治疗前的SUA与各指标的相关性分析

在校正年龄和性别的影响后，治疗前的SUA与TG、FINS呈正相关，相关系数分别为0.389（P<0.01）、0.414（P<0.01）;与HDL-C、HbA1c呈负相关，相关系数分别为-0.288（P<0.05）、-0.305（P<0.01）。见表3和图1～4。

2.4两组患者不良反应比较

服药过程中，观察组有2例酮症、1例尿白细胞升高。对照组有1例上腹部不适伴恶心、2例低血糖反应，差异无统计学意义（P<0.05）。见表4。

3讨论

钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT）是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，介导肾脏重吸收葡萄糖。SGLT-2i通过抑制SGLT-2减少肾小管葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄，降低血糖。格列美脲作为磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖的机制主要是调节胰岛素的分泌和增加胰岛素的敏感性。本研究针对HbA1c在7%～9%的早期T2DM患者。发现达格列净与格列美脲降低HbA1c的水平无差异。高热量摄入可能是肥胖与T2DM的共同起源[7]。纠正能量失衡可同时改善肥胖和T2DM。

T2DM的发生是胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。改善胰岛素抵抗对于改善患者的血脂、血压、血糖均有益处。本研究显示，观察组和对照组均能改善早期T2DM的胰岛素抵抗。同时观察组能升高T2DM患者的HDL-C、APO-A1，降低SUA、TG。这些作用可能是达格列净降糖作用于心肾获益的机制。对照组对上述指标无明显影响。正常范围的SUA有以下生理作用：1抗氧化作用：研究[8]显示，SUA水平较高的缺血性脑卒中患者氧化应激水平较低，临床预后较好。2增强免疫力：袁国龙等[9]的研究显示，脊柱关节炎女性患者SUA水平低于健康女性。谢璟璐等[10]的研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病急性期患者SUA水平较健康对照组低。可能SUA通过受损的细胞释放一种内源性的危险信号，从而促进机体的免疫应答，增强免疫力。3维持血压：SUA是高血压的危险因素[11]。但是在低盐饮食的情况下，可以通過SUA水平产生盐敏感性，从而诱发肾小球血管病变增加压力，保持血管弹性，有维持血压的作用。李凌等四的研究显示，术前UA水平较高的产妇，剖宫产术中低血压发生率较低，血管活性药物使用量较少。④对骨代谢的保护作用：井源等31的研究证实，在老年T2DM病患者中，正常偏高的SUA水平可能减少骨质疏松的发生风险。同样赵娜等4的研究认为，老年T2DM患者骨密度受性别及SUA水平的影响，正常偏高水平的SUA有利于稳定骨量。因此过低的SUA不利于健康，但过高的SUA对生理有害。除了可以导致急性痛风性关节炎外，还与冠心病、脑卒中16及代谢综合征等疾病密切相关。因此维持一定范围内的SUA非常重要。研究1证明，SGLT-2i在降低了T2DM患者血糖的同时，也降低T2DM患者的SUA，这与本研究结论一致。达格列净降低T2DM患者SUA的可能机制：尿中葡萄糖明显增加，竞争性抑制葡萄糖转运蛋白9，促进SUA的排泄;减少SUA盐重吸收转运蛋白1对SUA盐的重吸收。

本研究中，观察组有2例尿常规酮体1+、1例尿白细胞升高，均未行特殊处理，3d后复查好转。对照组有1例上腹部不适伴恶心，能耐受，有2例轻度低血糖，经减少剂量后好转。本研究患者均为早期T2DM患者，胰岛B细胞功能及一般情况均较好，研究显示两组不良反应发生率一样。

本研究提示，达格列净在控制血糖的同时，能改善患者的能量代谢及脂代谢，降低患者SUA及体重，减轻胰岛素抵抗。作为降糖领域的新药，其使用范围从内分泌领域扩展到心血管及肾脏领域。基于SUA在人体代谢中的作用，SGLT-2i在T2DM合并明显高尿酸血症患者中的应用是获益的。但对于一些特殊患者，比如合并低体重、低血压、严重营养不良、低SUA、特殊自身免疫性疾病、骨质疏松等患者，在应用SGLT-2i时需多方权衡患者情况。

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（收稿日期：2021-12-05）