缺血性脑卒中患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓24 h内症状反复波动的列线图预测模型

单青婷, 杜华平, 卢 曼, 解 力, 徐 元

(1. 江苏省苏州市第九人民医院 神经内科, 江苏 苏州, 215000;2. 苏州大学附属第一医院 神经内科, 江苏 苏州, 215000;3. 江苏省苏州市相城人民医院 神经内科, 江苏 苏州, 215000)

缺血性脑卒中(CIS)是一种因脑供血不足导致脑组织坏死的疾病，病情可在1～2 d达到高峰[1-2]。多数患者发病时均伴有头痛、眩晕等症状，且部分患者会遗留致残性后遗症，病死风险较高[3-4]。CIS的常规治疗药物是阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物，但急性期患者使用这类药物的获益有限[5]。目前，临床对于发病4.5 h内的急性期CIS患者仍以静脉溶栓作为首选治疗手段，而重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)则是主要的治疗药物，可有效疏通阻塞血管，恢复血流灌注，显著降低致残、病死风险[6-7]。研究[8]指出，部分静脉溶栓治疗患者在溶栓实施过程中会发生临床症状波动情况，如好转或恶化等，可能会对溶栓效果产生不良影响。

目前，临床已开展了脑梗死患者早期症状反复波动的相关因素研究[9], 证实了梗死部位、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分等均为患者发生症状反复波动的独立影响因素。但相关临床研究有限，且上述研究分析各因素的作用机制仍存在欠缺，并未将各影响因素整合为预测模型，无法有效预测CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动的发生风险，临床应用尚有局限性。本研究分析CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的影响因素，并构建列线图模型，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月—2021年6月苏州市第九人民医院收治的512例CIS患者的病历资料(内部验证组)，并筛选苏州大学附属第一医院、苏州市相城人民医院的1 020例CIS患者的病历资料(外部验证组)。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。纳入标准: ① 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[10]中CIS相关诊断标准者; ② 经影像学检查、实验室检查等确诊者; ③ 首次发病，发病时间<4.5 h者。排除标准: ① 脑实质出血、脑室内出血等颅内出血者; ② 既往有颅内出血史者; ③ 颅内肿瘤、巨大颅内动脉瘤者; ④ 近3个月内有头颅外伤史或卒中史者; ⑤ 近2周内有大型外科手术者; ⑥ 近3周内有胃肠或泌尿系统出血者; ⑦ 主动脉弓夹层者; ⑧入组前24 h内接受过低分子肝素、抗凝剂等治疗者; ⑨ 急性出血倾向者。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动的判定标准及分组方法: 所有患者均在入院时、溶栓24 h内接受多次NIHSS评分[11]评估，其中NIHSS评分增加及减少各≥1次且每次≥1分判定为临床症状波动, NIHSS评分单向增加或减少≥1分或持续不变为临床症状无波动。将评估结果为症状反复波动的患者纳入发生组，其他患者纳入未发生组。

1.2.2 基线资料调查方法: 由研究人员设计基线资料调查问卷，翻阅患者病历资料并记录一般情况。内容包括: ① 性别、年龄、体质量指数; ② 吸烟史，定义为吸烟支数>3支/d且持续时间超过1年; ③ 饮酒史，定义为饮酒时间>5年，其中男性每日饮酒量≥40 g, 女性每日饮酒量≥20 g; ④ 合并高血压情况，参照《中国高血压防治指南2010》[12]进行判定; ⑤ 溶栓前NIHSS评分，包括意识、语言、运动、感觉、共济运动、眼球运动、视野等7个方面，总分0～42分，分值越高提示神经功能缺损程度越严重; ⑥ 梗死部位，分为前循环梗死、后循环梗死; ⑦ 入院至溶栓时间; ⑧ 冠心病史; ⑨ 合并糖尿病情况，定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L, 餐后血糖或随机血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.3 实验室指标检测方法: 所有患者均在静脉溶栓治疗前采集静脉血4 mL, 分装到2支试管中(使用含有抗凝剂的试管制备血浆，并进行混合、轻摇晃等常规操作)。① 血糖检测: 取1支试管，经离心机行离心处理(3 000 转/min, 时间10 min, 离心半径15 cm), 离心完毕后取血浆待检，仪器采用全自动干式生化分析仪。② 血常规检测: 取1支试管标本，经离心机行离心处理(3 000 转/min, 时间10 min, 离心半径15 cm), 离心后使用血细胞分析仪测定血红蛋白、白细胞计数。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动的发生情况

本研究纳入的512例内部验证组患者中，有140例患者发生症状反复波动，发生率为27.34%(140/512)。

2.2 发生组与未发生组基线资料、实验室指标比较

发生组年龄、溶栓前NIHSS评分、血糖水平、后循环梗死比率高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 发生组与未发生组基线资料及实验室指标比较

2.3 CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的影响因素的回归分析

将梗死部位(后循环)、年龄、溶栓前NIHSS评分、血糖水平作为自变量，将CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动发生情况作为因变量(1=发生, 0=未发生)，进行Logistic回归分析。结果显示，梗死部位(后循环)、年龄、溶栓前NIHSS评分和血糖水平是CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的影响因素(OR>1,P<0.05)。见表3、表4。

表3 自变量赋值情况

表4 CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的影响因素的回归分析

2.4 CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的列线图预测模型

基于梗死部位(后循环)、年龄、溶栓前NIHSS评分和血糖水平，构建CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的列线图预测模型，见图1。采用Bootstrap内部验证法对列线图模型进行分析，校准曲线和Y=X直线相近，模型校准度良好, C-index值为0.673, 说明模型具有良好的区分度。见图2。对列线图模型进行内部验证，绘制ROC曲线发现，列线图模型预测CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动发生风险的AUC为0.788, 有一定的预测价值，对应AUC的95%CI、P值、特异度、敏感度、约登指数分别为0.745～0.832、<0.001、0.618、0.829、0.447。对列线图模型进行外部验证，绘制ROC曲线发现，列线图模型预测CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动发生风险的AUC为0.866, 有较好的预测价值，对应AUC的95%CI、P值、特异度、敏感度、约登指数分别为0.841～0.890、<0.001、0.679、0.862、0.541。见图3。

图1 预测CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的列线图模型

图2 预测CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的列线图校准曲线

A: 内部验证; B: 外部验证。图3 列线图模型的ROC曲线

3 讨 论

研究[13-14]显示rt-PA静脉溶栓是改善CIS患者病情的主要治疗方法，可有效降低致残及病死的风险。研究[15]还指出，脑梗死患者在急性期易发生症状波动，这会干扰临床治疗决策，不利于静脉溶栓的顺利治疗，可增高患者病死的风险。陈忠伦等[16]研究指出，约26.3%的静脉溶栓治疗的CIS患者可发生临床症状波动。本研究发现, 512例内部验证组患者中，有140例患者发生症状反复波动，发生率为27.34%, 提示CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内症状反复波动的发生风险较高，早期干预至关重要。

本研究Logistic回归分析结果显示，梗死部位(后循环)、年龄、溶栓前NIHSS评分和血糖水平是CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的影响因素。年龄越大的CIS患者的机体功能衰退程度越高，在发病早期发生神经功能波动的风险更高，且溶栓后发生症状性颅内出血、恶性脑水肿等并发症的风险更高，易出现早期神经功能恶化，引起症状反复波动，降低静脉溶栓治疗获益，不利于预后[17-18]。溶栓前NIHSS评分越高的患者，出血性转化的概率更高，发生早期脑水肿的风险也更高，进而易出现早期症状恶化，临床症状反复波动风险增加[19-20]。郑海燕等[21]研究指出，入院NIHSS评分是影响CIS患者早期疗效和长期预后的独立影响因素，与神经功能受损、病情严重程度密切相关。后循环脑卒中患者的病情和症状复杂多变，与其他非神经系统疾病极易混淆，导致就诊时间延长，且诊断难度高，患者病情易延误、加重，增加临床症状反复波动的风险[22]。相关研究[23]指出，血糖水平与静脉溶栓再通治疗失败及不良预后相关。高血糖可促进脑组织缺血半暗带的无氧糖酵解过程，导致脑组织发生细胞内酸中毒、线粒体功能紊乱，促进氧自由基的生成，进一步损伤脑组织，增加梗死面积，引起症状反复波动[24]。高血糖水平还可削弱血脑屏障的保护作用，提高症状性脑出血的发生率，且易产生凝血素效应，促使血栓扩大，进一步加重栓塞部位的脑组织缺血程度，进一步增加症状反复波动的风险[25]。

列线图可个性化地预测、分析临床事件，医生可根据各个变量对应的分值相加得到总分，进而得到恶化概率，使回归分析的结果更加可视化和图形化，直观性更好，且操作简便，更利于在基层医院中普及和应用[26]。本研究构建预测CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的列线图模型，并进行内部及外部验证，结果显示模型具有良好的区分度; 内部验证显示该列线图模型具有一定的预测价值，外部验证则显示有高预测价值。临床可将CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的列线图模型在医院中推广应用，对存在症状反复波动的高风险患者，在明确患者可能存在的高危因素后，尽早采取积极的干预措施，有利于改善患者预后。本研究的局限性是部分可能影响症状反复波动的因素尚未纳入，未来还需开展更多的研究分析，改进列线图模型，进一步优化针对症状反复波动的防治措施。

综上所述，基于CIS患者rt-PA静脉溶栓24 h内发生症状反复波动的多种影响因素建立的列线图模型具有一定的应用价值，可为临床合理预测提供有效参考。