江西省市售盐酸溴己新片的质量分析

宋晓园，赖佐发，廖婷，吴晓勇

赣州市综合检验检测院，江西 赣州 341000

盐酸溴己新片为祛痰药。1961 年由德国勃林格公司的卡尔-托梅子公司开发，我国于1973 年开始生产，1977 年开始收入《中国药典》［1-2］，现行标准包括原料及片剂，片剂的规格为8 mg［3-4］。目前，已获国家批准生产盐酸溴己片剂的企业有33家，批准文号33 个。盐酸溴己新原料在《欧洲药典》（10.0版）和《英国药典》（2020 年版）等国外标准均有收载。本研究对2021 年在江西市场上市售的60 批次盐酸溴己新片按照《中国药典》2015 年版二部［3］及国家药品监督管理局标准YBH07702019［5］进行全项目检验，将产品的溶出度与参比制剂进行比对，并对水分、有关物质等项目进行探索性研究。

1 仪器与试药试剂

1.1 仪器

Waters E2695高效液相色谱仪［2998 PDA Detector、Empower 工作站，沃特世科技（上海）有限公司］；Agilent1260 高效液相色谱仪（DAD 检测器，安捷伦科技公司）；XSE205DU 型电子天平［梅特勒-托利多（瑞士）］；S220 多参数测试仪［梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司］；RC8MD 溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；708-850DS 溶出度仪（安捷伦科技公司）；V20 容量法卡尔费休水分仪［梅特勒-托利多（瑞士）］

1.2 试药

抽验剂型均为片剂，共60 批次样品，规格均为8 mg；涉及3 家生产企业和3 个批准文号，分别占总生产企业数和总批准文号数的9.1%。抽自经营企业48 批次（占80.0%），医疗单位12 批次（占20.0%）。参比制剂为溴己新片Bisolvon®，批号200968，有效期至202306。样品信息详见表1。

表1 样品信息

1.3 试剂

盐酸溴己新对照品（中国食品药品检定研究院，批号100427-201903，含量按C14H20Br2N2·HCl计，供HPLC 法测定，含量为99.8%；供UV 法测定，含量为99.9%）；盐酸溴己新杂质Ⅰ（中国食品药品检定研究院，批号101378-202102）；杂质Ⅵ（XIZE，批 号：1005A，含 量：98.47%）；杂 质C［（杂质Ⅳ）RAX，批号：20-B00183-06，含量：99.0%］；杂质A（RAX，批号：20-B00181-03，含量：97.10%）；杂质B（RAX，批号：20-B00182-05，含量：98.70%）；杂质D（RAX，批号：20-B00184-08，含量：97.40%）；杂质F（HEDR，批号：0304A，含量：99.98%）；杂质H（RAX，批号：20-B00188-11，含量：99.50%）；杂质I（HEDR，批号：0304B，含量：98.07%）；杂质J（RAX，批号：20-B001810-03，含量：99.40%）；杂质K（RAX，批号：20-B001811-03，含量：95.50%）；杂质L（RAX，批号：20-B001812-07，含量：97.30%）；甲醇、乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯，水为纯化水（FST-Ⅳ-20 超纯水机制备）。

2 方法与结果

2.1 溶出度研究

2.1.1 色谱条件 色谱柱为Xtimate® C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.0 g，加900 mL 水使溶解，用0.5 mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至7.0，用水稀释至1 000 mL，摇匀）-乙腈（20∶80），流速为1.0 mL/min，PDA 检测器，检测波长为245 nm，柱温为40 ℃，进样体积为50 μL。

2.1.2 溶出条件 桨法；转速为75 转/min；四种溶出介质分别为pH 1.2 盐酸溶液、pH 4.0 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液和水［6］，溶出介质体积900 mL，37.0 ℃，取样时间点为0、5、10、15、30、45、60 min，取样体积10 mL（滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度、相同体积的溶出介质，弃去初滤液5 mL，取续滤液作为供试品溶液），试验片数均为6 片。

2.1.3 吸附性 实验证明盐酸溴己新具有滤膜吸附性以及溶出度仪器管路的吸附性，造成溶出度结果偏低，本次研究中盐酸溴己新片溶出度试验时采用手动取样，用有机膜滤过，弃去足够初滤液以排除吸附性的影响。

2.1.4 溶出曲线比对 将60批国产盐酸溴己新片分成6组（样品信息见表1），与参比制剂溶出曲线进行比对研究。国产企业6 组样品批间平均累积溶出量与参比制剂在同种溶出介质中平均累积溶出量的结果见表2；此次试验的盐酸溴己新片在pH1.2 盐酸溶液及pH4.0磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液中的溶出速率比较快，在水中次之，在pH6.8 磷酸盐缓冲溶液中溶出效率低，最大溶出量仅达到40%左右。参比制剂与3 家国内企业6 组样品在4 种溶出介质中的溶出曲线见图1。

表2 国内企业6组样品批间平均累积溶出量与参比制剂在同种溶出介质中平均累积溶出量

图1 参比制剂与3家国内企业6组样品在4种介质中的溶出曲线图

2.1.5 结果 C1制剂（通过一致性评价的制剂）与参比制剂具有相似的溶出曲线，B1、B2、C2、C3制剂与参比制剂的溶出曲线具有差异性，A 制剂与参比制剂的溶出曲线具有较大的差异。

2.2 水分研究

2.2.1 方法 《中国药典》2020 年版四部［4］通则0832水分测定法第一法（费休氏法）1.容量滴定法测定。

2.2.2 测定结果 依照表1 的分组，测得批间水分平均值，见表3。A 厂家制剂的水分批间差异较大。

表3 样品水分值

2.3 有关物质研究

2.3.1 色谱条件 参考文献［4,7-9］建立色谱方法，色谱柱：Inspire 5 μm C18，250 mm×4.6 mm，5 μm；PDA 检测器；检测波长：245 nm；柱温：40 ℃；流动相A 为0.01 mol/L 乙酸铵溶液，B 为甲醇，C 为乙腈，进行梯度洗脱，见表4。

表4 梯度洗脱表

2.3.2 结果 典型图谱见图2。3 家国内企业6 组样品杂质总量检测结果全部符合现行标准的规定（杂质总量不得过0.3%）；参比制剂1 批样品同法检测，杂质总量小于0.3%。单个杂质检出情况：国产制剂样品共检出6 种已知杂质（杂质B、杂质C、杂质L、杂质F、杂质Ⅵ、杂质Ⅰ）和未知杂质X，其他已知杂质（杂质H、杂质A、杂质I、杂质K、杂质J、杂质D）均未检出；参比制剂样品未知杂质X 未检出，仅含有微量的杂质B、杂质D、杂质Ⅵ；杂质L 及杂质F 仅A 厂家检出；单个杂质检出量均小于0.1%。与《中国药典》2015 年版二部和国家药品监督管理局标准YBH07702019 的有关物质规定相符，最大单个杂质量与杂质总量差异无统计学意义。在温度40 ℃、相对湿度75%条件下，6 组样品拆去内包装（裸露）进行加速实验，30 d 后取样测定其有关物质，结果6组样品的单个杂质检出量均小于0.1%，杂质总量均小于0.3%，与拆包装前数据差异无统计学意义。

图2 混合对照品图谱

2.4 总检验结果

本次抽样的江西省内市售盐酸溴已新片中，有54 批执行标准为《中国药典》2015 年版二部，6 批执行标准为国家药品监督管理局标准YBH07702019。按上述标准检验，60 批次均符合规定，合格率为100%。

3 讨论

各家企业所用盐酸溴己新原料的来源不同，晶型有所差异，粒径大小分布也不同，所用的辅料类别及数量也差别较大，溶出度探索性研究的结果显示A 厂家与参比制剂的溶出曲线差别较大，提示企业应注意处方的合理性，积极开展仿制药质量和疗效一致性评价工作。《中国药典》2015 年版二部盐酸溴己新片无水分检查项，通过水分测定的研究，显示A厂家的批间水分差别较大，易使产品质量无法得到良好的控制，提示企业应制定相关质量控制标准。