2型糖尿病患者应用肾小管上段钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂并发酮症的危险因素

胡战萍，徐太军 (.南京扬子医院内分泌科，江苏 南京 0048；.南京扬子医院消化内科, 江苏 南京 0048)

SGLT-2抑制剂是临床新型降糖药物,通过作用于肾小管上段钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制葡萄糖的重吸收使葡萄糖排泄增加而降低血糖[1]。多个临床研究证实SGLT-2抑制剂有一定的降脂降压、减轻体重等作用,对心脏及肾脏有保护作用[2-3],上市以来得到临床医生的青睐,已经成为临床治疗2型糖尿病处方最多的药物之一。由于服用SGLT-2抑制剂可导致胰岛素分泌减少,促进脂肪分解,促进机体酮体生成,早在2015年美国FDA多次警告声明SGLT-2抑制剂有导致糖尿病酮症酸中毒(DKA)风险[4]。2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂并发酮症,临床症状不典型,血糖无显著升高,容易被临床医生忽视,如不及时发现及处理,可进一步并发DKA,目前国内以个案报道为主。为此,本文通过分析2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂并发酮症的常见危险因素,提高对SGLT-2抑制剂的认识,更好地指导临床安全用药。

1 资料与方法

1.1研究对象：分析2019年1月～2020年12月南京扬子医院内分泌科就诊且应用SGLT-2抑制剂的患者资料,纳入标准：①诊断为2型糖尿病,且应用SGLT-2抑制剂的患者,本院SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净、卡格列净三种,患者服用为说明书推荐标准剂量；②所有患者资料可溯源,包括处方时问卷结果、检查资料,并发酮症时候资料。排除标准：①排除SGLT-2抑制剂禁忌患者,如1型糖尿病、肝肾功能异常、合并感染、肿瘤等情况；②排除随访资料不完整及不能配合的患者。共有687例2型糖尿病应用SGLT-2抑制剂,排除不能配合、失访及其他原因酮症的患者有187例,共有500例患者符合标准。使用SGLT-2抑制剂的500例患者,男238例,女262例,平均年龄(55.82±15.45)岁,平均体重指数为(26.55±3.46)kg/m2。500例患者中服用SGLT-2抑制剂出现酮体阳性的有42例,其中男20例,女22例,平均年龄为(55.46±10.28)岁,平均体重指数(26.25±3.19)kg/m2,发现酮症时平均血糖水平(10.27±3.40)mmol/L；服用SGLT-2抑制剂后3个月内出现的有35例(83.33%),其中4周内出现的有26例(74.28%),占总数61.90%。其中服用达格列净有22例,恩格列净有16例,卡格列净有4例。42例酮体阳性患者中有10例出现酸中毒、诊断为DKA。使用SGLT-2抑制剂并发酮症的概率为8.4%(42/500),酮症患者并发DKA的概率为23.80%(10/42),使用SGLT-2抑制剂并发DKA的概率为2%(10/500)。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2诊断标准:2型糖尿病诊断标准：按照《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》中2型糖尿病诊断标准[5]：①典型糖尿病症状“三多一少”加空腹静脉血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L；②或加葡萄糖负荷后2 h静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L；③或加随机静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L；④排除1型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。无糖尿病临床症状者需改日复查确诊。并发酮症的诊断标准[6]：①服用SGLT-2抑制剂超过1周；②连续2次尿常规提示酮体阳性或者血酮阳性；③排除感染、严重腹泻、饥饿、呕吐等其他情况所致的酮症。

1.3研究方法：采用前瞻性研究,所有2型糖尿病处方SGLT-2抑制剂时告知注意事项、随访项目及时间,签署知情同意书。收集所有患者处方时的问卷资料和实验室检查资料,问卷资料包括一般资料(性别、年龄、体重指数、联合降糖药物等)和生活习惯资料(吸烟饮酒情况、每日饮水量等),实验室检查资料包括血尿粪常规、肝肾功能、糖化血红蛋白、血酮、血脂血糖、电解质等资料。服用SGLT-2抑制剂后患者每周复查尿常规,每月复查血酮、电解质,每3个月复查糖化血红蛋白、肝肾功能；出现酮症时(尿酮体阳性或者血酮体阳性)及时停用SGLT-2抑制剂,并检查动脉血气分析明确是否存在酸中毒；收集酮症患者近期的生活习惯及用药情况。

1.4统计学处理:采用SPSS26.0软件进行χ2及t检验；多因素Logistic回归模型分析危险因素。

2 结果

2.1使用SGLT-2抑制剂并发酮症的单因素分析:使用SGLT-2抑制剂的500例患者并发酮症的有42例为研究组,未并发酮症的有458例为对照组。两组单因素指标比较，饮酒史、每日饮水量、合用GLP-1受体激动剂、突然停用胰岛素存在统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 使用SGLT-2抑制剂并发酮症的单因素分析

2.2使用SGLT-2抑制剂并发酮症的多因素分析：将两组间差异有统计学意义(P<0.05)的因素建立二元非条件多因素Logistic回归模型,以使用SGLT-2抑制剂是否并发酮症为因变量(分类变量：并发酮症赋值为1,未并发酮症赋值为0),饮酒史(分类变量：有饮酒史赋值有为1,无赋值为0)、每日饮水量(连续变量)、合用GLP-1受体激动剂(分类变量：有赋值为1,无赋值为0)、突然停用胰岛素(分类变量：有赋值为1,无赋值为0)为自变量,行多因素Logistic回归模型分析，结果显示,饮酒史、合用GLP-1受体激动剂、突然停用胰岛素是2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂并发酮症的独立危险因素(P<0.05),每日饮水量是保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 使用SGLT-2抑制剂并发酮症的多因素分析

3 讨论

国外文献报道SGLT-2抑制剂引起DKA的概率小于1%[7]。我国文献有较多个案报道SGLT-2抑制剂导致DKA,目前尚缺乏SGLT-2抑制剂并发DKA概率的确切数据。本研究显示,超过80%的患者应用SGLT-2抑制剂后3个月内发生,50%患者在4周内发生,可能用药早期血容量减少机体尚未适应有关。酮症患者并发DKA的概率为23.80%(10/42),使用SGLT-2抑制剂并发DKA的概率为2%(10/500),远高于国外报道,可能是SGLT-2抑制剂与其他降糖药物联合使用日益增多,特别是与GLP-1受体激动剂合用。SGLT-2抑制剂能促进体内脂肪分解,产生酮体,但如果达不到一定的蓄积不会产生酸中毒,故使用SGLT-2抑制剂并发酮症的概率远高于并发DKA的概率。尿酮体检查方便、易得,能及时发现服用SGLT-2抑制剂患者并发酮症,有利于做好对症处理。尿常规检查也能发现是否并发尿路感染可能,建议服用SGLT-2抑制剂患者定期复查尿常规。但尚需注意有部分DKA患者尿酮体可能阴性[8],常需要结合病史及临床症状,必要时查血酮、动脉血气明确。

SGLT-2抑制剂通过肾脏排糖而降低血糖,导致机体胰岛素分泌减少,胰高血糖素分泌增加,促进机体脂肪分解,增加机体游离脂肪酸的形成,游离脂肪酸在肝脏由β-氧化转化为酮体[9]；另一方面,由于葡萄糖的排泄引起机体的热量减少需脂肪分解供能,导致机体游离脂肪酸和β-羟丁酸增加；同时胰高血糖素水平升高可能会促进酮体生成,SGLT-2抑制剂能促进肾脏酮体重吸收[10]。当机体酮体的生成超过肝外组织的利用,酮体体内蓄积引起酮症,开始出现尿酮体阳性,如不及时处理出现血酮阳性,进一步出现酸中毒并发DKA。由于酮症患者和酮症酸中毒患者服用SGLT-2抑制剂仍能继续排糖,监测血糖仍低于13.9 mmol/L,常无明显口渴多饮症状,与经典酮症酸中毒的临床表现有所区别,易误诊漏诊[11-12]。

本研究显示,饮酒史、合用GLP-1受体激动剂、突然停用胰岛素是2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂并发酮症的独立危险因素。饮酒可导致机体糖异生受限,酮体生成加速；目前尚没有单独使用GLP-1受体激动剂药物导致酮症的报道,但GLP-1受体激动剂常有明显的恶心呕吐胃肠道反应,导致热量摄入不足,常需要体内脂肪分解供能,当合用SGLT-2抑制剂机体血容量下降易并发酮体[13]；突然停用胰岛素能导致机体代谢紊乱,脂肪分解及酮体产生加速,容易并发酮症。饮水有利于增加血容量、排糖和减少尿路感染,同时饮水可能有利于肾脏排酮、稀释酮体,减少酮体体内蓄积。谈仪炯等[14]观察了21例达格列净致糖尿病酮症患者,认为胰岛功能差、合并应用利拉鲁肽患者容易出现糖尿病酮症,与本研究观察基本一致。经典的糖尿病酮症主要见于1型糖尿病,其危险因素主要是高血糖、胰岛功能衰竭、感染应激等[15],与SGLT-2抑制剂并发酮症的危险因素有所差别。为此,临床处方SGLT-2抑制剂时应注意宣教：①保持良好生活习惯,饮食有规律,戒酒；②合用其他降糖药物时要加强监测尿常规,停用或减少胰岛素剂量要咨询专科医生；③增加饮水量,每日饮水量在3 000 ml左右,建议大部分在上午饮完。

综上所述,SGLT-2抑制剂目前是2型糖尿病最常用的降糖药,有并发酮症可能。饮酒史、合用GLP-1受体激动剂、突然停用胰岛素是服用SGLT-2抑制剂并发酮症的独立危险因素,饮水量是保护因素。处方时注意加强宣教,并建议定期检查尿常规。