体重指数和中心性肥胖与复发性静脉血栓栓塞关系的meta分析

范婷泳 袁丽

(1.四川大学华西护理学院/四川大学华西医院老年医学中心干部医疗科，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院内分泌代谢科，四川 成都 610041)

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)，包括深静脉血栓形成和肺动脉栓塞症，是血液在静脉内异常凝结形成血栓引起的静脉回流障碍性疾病。VTE被认为是一种慢性、多因素，且具有高发病率与复发率的疾病[1-2]。在停止抗凝治疗后第一年VTE复发率为11%，5年累积复发率为25%[3-4]。同时，VTE高复发率与高病死率显著相关，老年患者VTE复发的病死率为20.5%[5]，而恶性肿瘤合并VTE复发患者1年内病死率为64.5%[6]。

目前，国内外针对VTE复发危险因素的研究尚未得到足够重视。研究[7-8]表明超重和肥胖是初发及复发VTE的危险因素。肥胖者的低水平炎症状态，可能会引起血液凝固性增高而导致VTE[9]。然而，既往研究结论尚存在不一致，多项前瞻性队列研究结果显示，肥胖与复发性VTE无显著关联[10-12]。基于此，本研究旨在通过meta分析明确超重、一般性肥胖和中心性肥胖与VTE复发的关系，进而为制定科学的筛查和预防策略，降低复发性VTE发病率，改善患者预后提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

本文系统检索了PubMed、Embase、中国知网和万方数据库，以及手动检索了纳入研究的参考文献，检索日期截至2021年8月。中文检索词为“超重”“肥胖”“中心性肥胖”“静脉血栓栓塞”“肺动脉栓塞”“深静脉血栓形成”。英文关键词为“venous thromboembolism” OR “deep vein thrombosis” OR “pulmonary embolism” and “overweight” OR “obesity” OR “abdominal obesity” OR “body mass index” and “recurrence” OR “recurrent”。

1.2 文献筛选

纳入标准：(1)研究类型为观察性研究，包括前瞻性、回顾性的横断面研究，病例对照研究以及队列研究；(2)研究结局指标为复发性VTE；(3)调整资料完整，提供超重、一般性肥胖以及中心性肥胖与复发性VTE的关联(OR/RR/HR及95%CI)。本次meta分析纳入研究中，超重和一般性肥胖均采用体重指数(body mass index，BMI)为判定标准，根据世界卫生组织诊断标准分为过轻(BMI<18.5 kg/m2)、正常(18.5≤BMI<25.0 kg/m2)、超重(25.0≤BMI<30.0 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。中心性肥胖均采用腰围为判定标准，其中男性≥102 cm，女性≥88 cm时诊断为中心性肥胖。

排除标准：(1)非观察性研究；(2)研究超重、一般性肥胖以及中心性肥胖与首次发生VTE的关联；(3)资料不完整，无相关的暴露变量和结局指标。文献筛选由两名研究人员按照统一的纳入和排除标准对文献题目和摘要进行初筛，符合条件的文献再通过全文阅读进一步筛选，如遇疑问或意见不一致与第三名研究人员协商处理。

1.3 数据提取与质量评估

由两名研究人员独立地对纳入文献进行数据提取和质量评估。提取数据主要包括文章作者、研究时间、国家、年龄、样本量、研究设计、暴露因素和混杂因素调整情况。研究质量评估采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，该量表涉及三个主要质量参数(研究对象选择、组间可比性、暴露/结局评估)。每项研究的得分为0～9分，研究得分≥7分被认为是高质量研究，<7分为低质量研究。

1.4 统计分析

采用Stata 12.0软件对纳入数据进行统计分析。采用加权合并OR及其相应的95%CI为效应统计量[13]。研究间异质性采用Q和I2检验，P<0.05，I2>50%认为研究间存在显著异质性，采用随机效应模型进行分析；若P≥0.05，I2≤50%采用固定效应模型进行分析。研究发表偏倚采用漏斗图和Begg检验进行评估，若P>0.05，且漏斗图中散点位于轴线两侧对称分布认为结果不存在发表偏倚。敏感性分析采用逐篇文章剔除法评估结果的稳定性。此外，根据年龄、性别、研究人群、样本量、质量评分、研究设计以及混杂因素调整进行亚组分析。P<0.05认为结果有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

本文通过数据库共检索到中英文文献2 853篇，并检索到纳入文章的参考文献526篇，剔除重复文献689篇后，剩余2 690篇。通过阅读题目和摘要，剔除不符合纳入、排除标准文献2 563篇，剩余127篇文献进入全文评估阶段；通过进一步阅读全文后，进一步排除非观察性研究56篇，缺少相关结果研究12篇，缺少暴露变量研究38篇，以及非复发性VTE文献7篇。研究最终纳入14篇文献[2，7-8，10-12，14-21]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况

本次meta分析纳入的14篇文献中，9项研究在欧洲国家开展，3项在美洲国家开展，1项在亚洲国家开展，1项在大洋洲国家开展，所有样本均来自于医院。各项研究纳入人群的平均年龄为29.6～75.0岁。纳入文献中9篇为前瞻性研究，5篇为回顾性研究。此外，3篇文献采用了单因素模型进行分析，11项研究调整了潜在的混杂因素。纳入研究质量评分为5～9分。纳入文献基本特征及质量评估见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

2.3 meta分析结果

4篇文献报告了超重与复发性VTE的关系，meta分析结果显示，与正常体重相比，超重与复发性VTE无显著关联(OR=1.11，95%CI0.96～1.28，P=0.154)，各研究间不存在统计学异质性(I2=50.2%，P=0.110)，采用固定效应模型进行分析(图2)。11篇文献报告了一般性肥胖与复发性VTE的关系，结果显示一般性肥胖与复发性VTE呈显著正相关(OR=1.49，95%CI1.24～1.79，P<0.001)，各研究间存在统计学异质性(I2=94.2%，P<0.001)，采用随机效应模型进行分析(图3)。此外，3篇文献报告了中心性肥胖与复发性VTE的关系，结果显示中心性肥胖与复发性VTE无显著关联(OR=1.26，95%CI0.86～1.86，P=0.238)，各研究间不存在统计学异质性(I2=0.0%，P=0.439)，采用固定效应模型进行分析(图4)。

图2 超重与复发性VTE风险的森林图

图3 一般性肥胖与复发性VTE风险的森林图

图4 中心性肥胖与复发性VTE风险的森林图

2.4 亚组分析

根据纳入研究基本特征，对一般性肥胖与复发性VTE的关系进行了亚组分析。结果显示，一般性肥胖与复发性VTE风险在不同年龄、研究人群、样本量和研究设计亚组分析中均呈显著正相关。其中，对9篇前瞻性研究结果汇总分析发现，一般性肥胖个体VTE复发风险增加了44%(OR=1.44，95%CI1.02～2.04，P<0.001)。此外，在高质量研究与混杂因素调整亚组，一般性肥胖与复发性VTE具有显著关联。相比之下，低质量研究与非混杂因素调整亚组，一般性肥胖与复发性VTE风险无显著关联。亚组分析结果见表2。

表2 亚组分析结果

2.5 敏感性分析和发表偏倚

本研究采用敏感性分析评估纳入文章对总体结果的影响。通过采用逐篇文章依次剔除，并重新计算总体关联结果，未发现单项研究对总体结果造成显著影响，结果稳定可信。此外，通过观察漏斗图散点分布的对称性以及Begg检验结果显示，均未观察到显著发表偏倚(超重：P=0.818；一般性肥胖：P=0.610；中心性肥胖：P=0.903)。发表偏倚漏斗图见图5。

图5 发表偏倚漏斗图注：A，超重；B，一般性肥胖；C，中心性肥胖。

3 讨论

VTE是继缺血性心脏病和脑卒中后的第三大心血管疾病，先前由于其发病隐匿，且具有高致残率及病死率，进而引起了医学上广泛关注。现阶段，由于临床诊疗措施的改进，VTE筛查率显著提高，但基于VTE本身的病理特点，其疾病复发率仍较高[22]。有效识别与预防暂时性(手术、药物等)和持续性(患者个体差异、慢性共病、生活方式等)风险因素对减少VTE复发，改善疾病预后具有至关重要的作用。

本研究meta分析结果显示，一般性肥胖与复发性VTE呈显著正相关。通过对9篇前瞻性研究进行汇总，结果表明，与正常体重VTE患者相比，一般性肥胖患者VTE复发的风险增加44%。与本研究结果一致，先前流行病学研究表明，肥胖个体(BMI≥30 kg/m2)首次发生VTE的风险增加2～3倍[23]。目前，肥胖与静脉血栓形成相关的机制尚不完全清楚。肥胖者血液黏稠度增大，容易引起血凝块形成，导致静脉瘀滞，发展为血栓前期[8]。肥胖与凝血系统纤维蛋白溶解活性受损和血浆凝血因子浓度升高显著相关[24]。此外，脂肪组织可能通过直接产生纤溶酶原激活物抑制剂-1等促凝蛋白而增强血液凝固作用，也可以通过影响肝脏合成凝血因子而导致体内高凝状态[9，20]。国外一项大型回顾性研究[21]表明，高血压、糖尿病以及高脂血症等代谢综合征组分均与复发性VTE显著相关，而肥胖已被大量研究证实为上述疾病的危险因素。基于此，对于已经患有VTE的肥胖个体，建议通过减轻体重、调整抗凝药物治疗方案，以预防VTE的复发。此外，本研究未发现超重与复发性VTE呈显著正相关，主要原因在于超重是介于正常和肥胖间的身体状态。肥胖相较超重而言，其体内的脂肪含量以及体重指数相对较高，易对人体健康产生更大的危害。

本研究共纳入14篇文献，且大多为高质量研究，敏感性分析稳定，结果较为可靠。亚组分析结果显示，在具有高质量、大样本以及有混杂因素调整的亚组，一般性肥胖与复发性VTE均呈显著正相关，进一步证实结果的可靠性。此外，亚组分析结果表明，一般性肥胖与复发性VTE关联呈现出性别特异性，在女性患者中关联有统计学意义。本发现与先前几项前瞻性研究结果一致[18-19]。最近的一项研究[25]表明，身体脂肪量与女性体内凝血酶生成水平较高有关，而与男性无关。由于目前研究数量的限制，且性别特异性机制尚不明确，因此本项结果的解释尚存在局限性。

此外，本研究还存在一定不足：(1)由于研究数量的限制，针对中心性肥胖与复发性VTE关系的meta分析仅纳入3篇文献，结果未发现统计学意义，未来尚需要更多相关研究进一步探讨。(2)一般性肥胖与复发性VTE关联汇总结果异质性显著。尽管对年龄、性别、研究人群、样本量、质量评分、研究设计以及混杂因素调整进行了全面的亚组分析，但各亚组中异质性均显著，因此研究未发现异质性来源，所以，该项结果采用了随机效应模型进行分析。(3)本研究所纳入关于探讨超重、一般性和中心性肥胖对VTE复发影响的文献均集中于国外，而先前国内文献多侧重于初发VTE的研究。鉴于研究对象种族以及适用环境的差异，在国内开展前瞻性、大样本以及高质量的相关研究，对于构建适合中国人群的VTE复发风险评估体系具有重要意义。

4 小结

综上所述，本研究显示，一般性肥胖与复发性VTE呈显著正相关，通过对前瞻性研究进行汇总分析，一般性肥胖患者VTE复发的风险增加了44%。因此，对于患有VTE的肥胖个体，建议通过减轻体重，有针对性地调整抗凝药物治疗方案，从而预防VTE的复发。此外，由于肥胖对VTE复发影响的文献主要集中于国外，未来尚需要大样本以及高质量的前瞻性研究，以进一步构建适合中国人群的VTE复发风险评估体系。