血管危险因素、踝肱指数与下肢动脉硬化闭塞症患者合并慢性静脉功能不全的相关性分析

刘月 刘金波 刘欢 张琼阁 赵娜 赵红薇 王宏宇，2，3，4，5

(1.北京大学首钢医院血管医学中心，北京 100144；2.北京市石景山区血管医学重点专科，北京 100144；3.北京大学医学部血管健康研究中心，北京 100144；4.北京大学分子心血管学教育部重点实验室，北京 100144；5.北京大学临床研究所心脏和血管健康研究中心，北京 100144)

下肢动脉硬化闭塞症(lower extremity atherosclerosis occlusive disease，LEAOD)与慢性静脉功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)是下肢血管的常见疾病。LEAOD指由于动脉硬化造成的下肢供血动脉内膜增厚、管腔狭窄或闭塞，病变肢体血液供应不足，引起下肢间歇性跛行、皮温降低、疼痛，乃至发生溃疡或坏死等临床表现的慢性进展性疾病[1]。CVI是一组由静脉结构或功能异常所导致的疾病。严重的下肢血管疾病可导致溃疡、坏疽以及感染等症状，能极剧降低人们的生活质量[2]。动静脉疾病合并出现还会增加溃疡的产生风险[3]。因此对动静脉疾病合并出现的发生机制的探索至关重要。

多项研究均发现LEAOD与CVI常合并出现。主要有两种观点解释上述现象：一种观点认为二者均是共同危险因素对靶器官的损害结果；另一种观点提示动静脉疾病本身即存在相互影响。目前关于二者均是共同危险因素对靶器官的损害结果这一观点的证据并不多，尚且缺乏针对中国人群的研究。因此，为第一种观点提供证据，本研究分析LEAOD合并CVI(LEAOD-CVI)与单独的LEAOD相比，有哪些血管危险因素是其独立的影响因素，以及两个人群的踝肱指数(ankle brachial index，ABI)的差异。

1 资料与方案

本研究选择2016—2019年于北京大学首钢医院血管医学科就诊的人群。本研究采取连续入院。纳入标准：(1)患LEAOD；(2)自愿接受问卷调查、血清学检查和ABI的测定。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)无法配合完成ABI测量；(3)超声心动图显示射血分数<40%，或脑钠肽>400 ng/L，或N末端脑钠肽前体：>450 ng/L(50岁以下受试者)，>900 ng/L(50～75岁受试者)，>1 800 ng/L(75岁以上受试者)；(4)肝硬化或血清总胆红素(total bilirubin，TBil)≥10倍正常值上限或凝血酶原活动度≤40%或国际标准化比值≥1.5；(5)根据2009年慢性肾脏病流行病学合作研究(CKS-EPI)公式计算肾小球滤过率估算值<60 mL/(min·1.73 m2)；(6)此次因不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、主动脉夹层、肺栓塞和脑卒中就诊。

1.1 一般资料

本研究通过问卷调查收集患者性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况以及高血压、冠心病、缺血性脑卒中、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症和CVI病史。

1.2 实验室指标

测量患者就诊时的身高、体重，通过公式[体重指数(body mass index，BMI)=体重/身高2]计算BMI。所有患者禁食整夜后，清晨于肘正中静脉抽取血样，使用自动分析仪分析丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、TBil、直接胆红素(direct bilirubin，DBil)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和尿酸(uric acid，UA)水平。

1.3 LEAOD的诊断

LEAOD的诊断：(1)符合前4条或第5、6条其中的任何一条：①年龄>40岁；②有吸烟、糖尿病、高血压和高脂血症等高危因素；③有LEAOD的临床表现；④缺血肢体远端动脉搏动减弱或消失；⑤ABI≤0.9；⑥彩色多普勒超声、动脉血管造影、磁共振血管成像和数字减影血管造影等影像学检查显示相应动脉的狭窄或闭塞等病变；(2)LEAOD既往病史。

本研究采用VaseraVS-1500装置测量ABI。检测时确保室内温度保持在22～25 ℃，检测前至少平卧状态下安静休息5 min，着一件薄衣，充分暴露上臂、脚踝。被检者取平卧位于检测台上，心电图夹子夹于双侧前臂手腕处。用于检测心音的传感器置于胸骨正中第二肋间水平。选择合适的袖带，袖带分别绑于双上肢肘关节上方、双下肢踝关节上方，右上臂和左上臂分别捆绑红色和黄色的袖带，袖带下缘对齐肘关节，袖带中央区域对准上臂内侧的中心，松紧适宜。右侧脚踝和左侧脚踝分别捆绑黑色和绿色袖带，袖带下端位于踝骨上方1 cm，袖带与脚踝之间不留空隙。连续测量两次，两次测量的间隔时间为2 min，如两次测量数值差>0.2，则测量第三次，多次测量结果的平均值作为最终的ABI数值，记录双侧ABI[4]。

1.4 CVI的诊断

CVI的诊断：下肢静脉超声显示表浅静脉或穿通静脉逆流持续时间>500 ms、深静脉逆流时间>1 000 ms。

2 结果

2.1 研究人群的基线特征

如表1所示，本研究最终共纳入了562例患者。男性314例，女性248例，中位数年龄为76岁，吸烟者占44%，饮酒者占28%，高血压的患病率为78%，冠心病的患病率为19%，缺血性脑卒中的患病率为47%，糖尿病的患病率为44%，高脂血症的患病率为80%，高同型半胱氨酸血症的患病率为58%，高尿酸血症的患病率为19%。其中CVI共94例。把有CVI的患者纳入合并组，无CVI的患者纳入单病组。合并组具有更低的糖尿病和高脂血症患病率、FBG、HbA1c、BUN和ALT水平(Z=4.93，P=0.02；Z=4.46，P=0.04；Z=-1.97，P=0.04；Z=-2.42，P=0.02；Z=-2.28，P=0.02；Z=-2.49，P=0.01)，更高的高同型半胱氨酸血症患病率和ABI水平(Z=5.75，P=0.02；Z=-3.79，P<0.01)。虽然两组间BUN和ALT水平存在差异，但均在正常范围内。两组间在性别构成比、年龄、BMI、饮酒者和吸烟者构成比、高血压、冠心病、缺血性脑卒中和高尿酸血症患病率、AST、TP、Alb、TBil、DBil、Scr、TG、TC、HDL、LDL、Hcy和UA水平之间的差异无统计学意义。

表1 基线资料

2.2 血管危险因素、ABI与LEAOD-CVI的相关性分析

如表2所示，Pearson相关分析结果显示，糖尿病、HbA1c、高脂血症病史和高同型半胱氨酸血症病史与LEAOD-CVI具有相关关系(r=-0.10，P=0.03；r=-0.11，P=0.01；r=-0.09，P=0.04；r=0.10，P=0.02)。糖尿病、HbA1c和高脂血症与合并CVI具有负相关关系。高同型半胱氨酸血症与合并CVI具有正相关关系。

表2 血管危险因素和ABI与LEAOD-CVI的相关性分析

2.3 血管危险因素、ABI与LEAOD-CVI的logistic回归分析

如表3所示，使用二元logistic回归分析。单因素分析结果显示，糖尿病、FBG、HbA1c、高脂血症病史和高同型半胱氨酸病史是LEAOD-CVI的影响因素(β=-0.51，P=0.03；β=-0.12，P=0.04；β=-0.28，P=0.01；β=-0.54，P=0.04；β=0.58，P=0.02)。但在调整以上影响因素后，仅有高同型半胱氨酸病史是其独立的影响因素(调整后β=0.52，P=0.02)。

表3 血管危险因素和ABI与LEAOD-CVI的logistic回归分析

3 讨论

静脉曲张是CVI最主要的临床表现。除了LEAOD，静脉曲张患者的心绞痛、心肌梗死和脑血管疾病等动脉疾病的患病率也更高[5]。研究[6]发现冠状动脉扩张患者精索静脉曲张的患病率也明显升高。因此，CVI与LEAOD易合并出现可能是动脉、静脉疾病易合并出现这一现象的一种示例，这也提示共同危险因素在其中发挥的重要作用[7]。动脉、静脉之间由毛细血管连接，在结构上具有连续性，具有相同的组成成分。动脉、静脉之间的差异主要在于构成其管壁的平滑肌和纤维结缔组织的比例不同。氧气、二氧化碳、葡萄糖水平以及代谢产物的含量不同是动脉血与静脉血之间的主要差异。因此血管危险因素具有参与静脉疾病发生、发展的潜力。

本研究对比LEAOD-CVI与LEAOD未合并CVI之间，血管危险因素和ABI的差异，试图为血管危险因素参与了LEAOD-CVI出现这一观点提供证据。本研究的结果显示患高同型半胱氨酸血症是LEAOD-CVI的独立影响因素。但这种影响并未在受试者接受检验时化验的血清Hcy中发现。这说明Hcy的作用可能是慢性的，而不是急性的。高同型半胱氨酸血症同样是LEAOD的独立影响因素[8]。本研究结果提示Hcy除了能影响动脉疾病，还能独立于动脉疾病可能存在的作用影响静脉疾病的发生。因此对于LEAOD患者，需额外注意患有高同型半胱氨酸血症的患者，其可能影响该人群同时合并CVI。

Ammermann等[9]和Matic等[10]的研究发现与健康人群相比，LEAOD-CVI与肥胖和BMI相关。本研究并未发现BMI是LEAOD-CVI的独立影响因素[11]。肥胖本身即是CVI的危险因素，肥胖人群常同时存在血脂和血糖的代谢紊乱。但本研究的人群多数处于正常和超重的水平，尚未达到肥胖的程度。尽管LEAOD-CVI的患者表现出更高水平的BMI，但两组间的差异并无统计学意义。

此外，Matic等[10]的研究发现高血压也是LEAOD-CVI的独立影响因素。因为高血压是LEAOD的危险因素，所以该研究选取健康人群作为对照组可能是与本研究结果不同的原因。此外，本研究LEAOD-CVI的人数共94例。需进一步更大样本量的研究明确高血压是否在LEAOD-CVI中发挥作用。

Ammermann等[9]还发现糖尿病也与LEAOD-CVI相关。本研究结果显示，糖尿病是LEAOD-CVI的影响因素，这种作用在HbA1c中也被发现。但调整了数个影响因素后，发现糖尿病和HbA1c不是其独立的影响因素。

血脂是一个重要的血管危险因素。一项分析动物静脉组织和人体静脉组织的研究[12]发现，静脉疾病个体的静脉组织中的脂质含量明显增多。CVI个体静脉组织的磷脂和甘油三酯的沉积量较健康个体增多，其内膜、中膜存在异常沉积的溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱[13]。在CVI个体的静脉瓣膜区组织中也发现了溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱的异常沉积[14-17]。本研究结果显示高脂血症是LEAOD-CVI的影响因素，但这种关系未在血清TG、TC、LDL和HDL中发现。在调整了数个影响因素后，高脂血症不是其独立的影响因素。组织分析还发现在CVI个体的组织内，表示淋巴管的标志物显著减少[13]。除了血清血脂的水平，淋巴管回流脂质的异常也可能在脂质异常沉积于CVI静脉组织和瓣膜中发挥了作用。

Ammermann等[9]发现外周动脉疾病与CVI合并出现与动脉症状的严重程度相关，患者往往已出现了溃疡。ABI是表示LEAOD严重程度的一个动脉功能指标，能表示疾病的严重程度和临床分期。本研究发现LEAOD-CVI具有更高的ABI水平，但ABI不是LEAOD-CVI的独立影响因素。早期的研究[18]即发现CVI的严重程度与动脉阻力呈负相关关系。阻力升高可能提高下肢血压数值，从而增加ABI的数值。ABI是临床上简捷、实惠、可靠的诊断和分级指标。由于LEAOD与CVI易合并出现，CVI对ABI的影响可能延误LEAOD的诊断和分级。因此，对于已存在CVI的患者，考虑LEAOD时应完善动脉造影评估病情，对于LEAOD-CVI的患者，需谨慎参考ABI的数值进行病情的诊断和分级。

因此，对于LEAOD同时合并高同型半胱氨酸血症的患者，需警惕出现CVI的可能，建议早期控制Hcy水平，完善下肢静脉超声有助于早发现、早诊断、早治疗，延缓CVI的发生和进展。对于LEAOD-CVI的患者，在评估LEAOD严重程度时，需谨慎参考ABI的结果，建议依靠动脉造影评估病情的严重程度。

本研究仍存在以下问题：(1)本研究是一个横断面研究，不能说明影响因素与疾病之间的因果关系；(2)样本来源为医院门诊就诊或住院患者，存在选择偏倚影响的可能；(3)本研究未收集职业、运动量、久站、久坐和妊娠次数等CVI的危险因素纳入分析，未具体考虑饮酒程度和吸烟程度的影响。因此，还需更多大样本、前瞻性的研究来为探索LEAOD-CVI的病理生理机制提供证据。