陈滢如,王 震,魏希进,程 艳
《中国心血管健康与疾病报告2020》的概述发布表明,在动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardio vascular disease,ASCVD)中,冠心病和脑卒中是具有高致死率、高致残率、高复发率的一类疾病,是中国居民疾病死亡的主要原因,其中冠心病病人1 139万例[1]。目前,冠心病治疗常规用药主要为两种,一种是改善缺血、减轻症状的药物,如β受体阻滞剂、硝酸酯类药物及钙通道阻滞剂等;另一种是预防心肌梗死、改善预后的药物,如抗血小板聚集药物、抗凝药物、β受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂等[2]。冠心病总体以手术治疗和西药治疗为主,但死亡率仍然较高且病人运动耐量下降,严重影响了生活质量。现代医学研究显示,内皮功能障碍是冠状动脉疾病的早期标志,与血管收缩、血栓形成和炎症状态相关的多种心血管疾病形成及斑块进展[3]和动脉粥样硬化并发症密切相关,因此,内皮功能评估的应用有助于创新理想化的个体化药物[4]。养心氏片为山东中医药大学内科学教授、首批全国名老中医周次清的临床经验用方,具有改善血流动力学、保护心肌细胞、调节代谢、抗动脉粥样硬化、降低炎症反应等作用[5]。本研究检索养心氏片治疗冠心病的临床随机对照试验,并进行Meta分析,为其提供相关的循证医学证据。
1.1 检索策略 计算机检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science数据库并手工检索相关文献,检索时限为建库至2021年12月10日,中文检索词包括:养心氏片、冠心病、血管内皮功能、随机对照试验等;英文检索关键词包括:Yangxinshi Tablets、coronary atherosclerotic heart disease、vascular endothelium、randomized controlled trial。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①研究内容:养心氏片治疗冠心病的中英文临床研究类文献;②研究对象:符合世界卫生组织(WHO)关于《缺血性心脏病的命名和诊断标准》[6]及第5版《中医内科学》[7]中冠心病诊断标准的病人;③干预措施:对照组为常规药物治疗,试验组在对照组基础上加用养心氏片治疗;④能够获得的完整文献。
1.2.2 排除标准 数据不完整的文献;重复和综述类文献(重复者保留第1篇);未显示本研究相关评价指标的文献。
1.3 文献筛选及质量评价 由2名研究者独立检索并筛查文献,排除明显不相关的研究,其余文献则通过阅读全文进行筛查,如出现分歧通过讨论解决。提取信息主要包括:①第一作者、发表时间;②试验组和对照组病人的年龄、性别、纳入例数、具体干预措施等;③由于各项研究所纳入对象均存在不同程度的失访,以原文最终报道的结局数据为准;④采用Cochrane推荐的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价。
1.4 统计学处理 使用Review Manager 5.3专用软件进行Meta分析。根据Q检验和I2检验判断异质性,当P≥0.1且I2<50%时,认为纳入文献异质性较小,采用固定效应模型进行分析;P<0.1且I2≥50%,认为纳入文献异质性较大,采用随机效应模型进行分析。利用漏斗图对各研究是否存在发表偏倚进行评价。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 文献检索 依据检索策略,初检获得文献588篇,经过逐层筛选最终纳入文献7篇[8-14],涉及病人726例,其中试验组364例,对照组362例,具体筛选流程图见图1。
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入文献的基本特征 纳入文献的作者、发表年份以及总样本量、性别、年龄、病程、干预措施、疗程和结局指标详见表1。
表1 纳入文献的基本特征
2.3 文献方法学质量评价 依据Cochrane推荐的偏倚风险评估工具对纳入的7篇文献进行评价,结果显示7篇文献均为低度偏倚。详见图2。
图2 偏倚风险图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 NO 6篇[8,10,12-14]文献报道NO,各研究间异质性较大(I2=75%,P=0.001),逐一排除文献后异质性并未发生明显变化,故采用随机效应模型合并。Meta分析结果显示,试验组NO含量明显高于对照组 [MD=10.82,95%CI(8.02,13.61),P<0.000 01]。详见图3。
图3 两组NO比较的森林图
2.4.2 ET 6篇[8-10,12-14]文献研究了ET,各研究间异质性较小(I2=46%,P=0.10),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组ET含量明显低于较对照组[MD=-13.71,95%CI(-14.92,-12.50),P<0.000 01]。详见图4。
图4 两组ET比较的森林图
2.4.3 LVEF 3篇[8-9,11]文献报道了LVEF,各研究间存在明显异质性(I2=95%,P<0.000 01),采用随机效应模型合并。去掉陈桂等[8]研究后,异质性明显降低(I2=0%,P=0.82),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示,试验组LVEF含量高于对照组[MD=4.24,95%CI(2.89,5.60),P<0.000 01]。详见图5。
图5 两组LVEF比较的森林图
2.4.4 TNF-α 3篇[9,11-12]文献报道了TNF-α,各研究间存在明显异质性(I2=98%,P<0.000 01),采用随机效应模型合并。剔除李进等[9]研究后,异质性明显降低(I2=0%,P=1.00),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示,试验组TNF-α低于对照组[MD=-9.86,95%CI(-11.32,-8.40),P<0.000 01]。详见图6。
图6 两组TNF-α比较的森林图
2.4.5 CF6、CRP、IL-6、HDL-C、hs-CRP、LDL-C等的分析 2篇[9,13]文献涉及CF6,各研究间存在明显异质性(P=0.04,I2=75%),故采用随机效应模型,Meta分析显示,试验组CF6低于对照组[MD=-0.09,95%CI(-0.14,-0.05),P=0.000 2],表明养心氏片具有强效缩血管效应。有2篇[12,14]文献对CRP进行研究,各研究间存在异质性(P=0.01,I2=84%),故采用随机效应模型,Meta分析显示,试验组CRP低于较对照组[MD=-2.19,95%CI(-3.82,-0.56),P=0.008],表明养心氏片可通过降低CRP而达到减轻动脉硬化的目的。有2篇[11-12]文献对IL-6进行研究,各研究间存在明显异质性(P<0.000 01,I2=99%),故采用随机效应模型,Meta分析显示,两组IL-6水平差异无统计学意义[WMD=-9.07,95%CI(-23.50,5.36),P=0.22],表明养心氏片对IL-6的影响不大。有2篇[11-12]文献对HDL-C进行研究,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=100%),故采用随机效应模型,Meta分析显示,两组HDL-C水平差异无统计学意义[MD=-0.72,95%CI(-2.58,1.13),P=0.44],表明养心氏片可提高HDL-C水平。有2篇[11-12]文献对TC进行研究,各研究间存在异质性(P=0.000 8,I2=91%),故采用随机效应模型,Meta分析显示,两组TC水平差异无统计学意义[MD=-0.93,95%CI(-2.17,0.31),P=0.14],表明养心氏片可对TC影响不大。有2篇[8-9]文献研究了hs-CRP,治疗后试验组较对照组明显改善,表明养心氏片可改善动脉硬化及斑块形成,从而预防冠状动脉狭窄等;2篇[11-12]文献对LDL-C、TG进行研究,病人治疗后LDL-C明显优于对照组,表明养心氏片可降脂水平也较为明显;其中1篇[9]文献中测量了肱动脉内径、VEGF,病人治疗后其水平均升高,肱动脉内径较治疗前明显回升,表明养心氏片可使血管内皮损伤的修复和功能不断改善。
2.4.6 发表偏倚 由于纳入文献数不足10篇,不进行发表偏倚分析。
2.4.7 不良心血管事件发生率 其中1篇文献[14]报道了不良心血管发生率,研究者对治疗前后两组病人均测定肝、肾功能、电解质和三大常规,结果均未有异常变化。表明养心氏片对冠心病病人治疗安全性较好,无毒副作用。
冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病。近年来冠心病发病率呈逐渐升高和年轻化趋势,严重者可危及病人的生活质量[15-16]。本病病机较为复杂,目前认为,炎性因子、血管内皮损伤、氧化应激失衡等均与本病相关[17]。内皮不仅可调控血管通透性,还具有调节血管张力、改善血管壁重塑的功能,同时也可对抗动脉粥样硬化的发展,内皮细胞功能的完整性是血管健康的先决条件[18]。研究指出,血管内皮在动脉粥样硬化的各个阶段及动脉硬化血栓形成中发挥重要作用,并且其作用是可逆的[19]。内皮细胞在维持血管稳态中发挥重要作用[20]。 在高血压、糖尿病及高脂血症等不同危险因素诱导下,IL-6、TNF-α、CRP产生内皮促炎表型,其中ET、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和细胞间黏附分子1(ICAM-1)表达明显增加,ET和NO是由血管内皮细胞分泌的一对相互拮抗的血管活性物质,对心血管系统有重要的调节作用,NO抑制内皮细胞释放ET-1,ET-1抑制NO介导的血管舒张作用[21]。血管扩张剂NO、前列环素(PGI2)及血管收缩剂ET-1可调节血管张力,同时还能刺激ET-1、平滑肌细胞的生长和迁移[22]。研究表明,TNF-α作为一种促炎因子,其增加会削弱NO的血管舒张作用;而CF6可抑制NO导致血管收缩[23-24]。炎性因子IL-6通过转导信号直接刺激血管内皮细胞产生促炎细胞因子;CRP也被可作为炎症和心血管疾病的独立生物标志物; HDL-C具有抑制脂质和脂蛋白(如氧化型低密度脂蛋白和丙二醛)的作用,而低水平HDL-C是动脉粥样硬化内皮功能障碍的独立预测因子[25-26]。因此,内皮功能障碍、炎性因子的改变与心血管之间密切关系且对未来心血管事件具有预测价值。
中医从病因病机、辨证分型、理法方药等多方面进行辨证施治以改善内环境。养心氏片基于“养心理论”提出的“以补为养、以通为养、以安为养”,标本兼顾,具有改善血流动力学、保护心肌、抗动脉粥样硬化、改善抑郁等作用[5]。
养心氏片为周次清教授的临床经验用方,由人参、黄芪、丹参、醋延胡索、山楂、党参、灵芝、葛根、当归、淫羊藿、地黄、黄连、炙甘草13味药物组成,具有扶正固本、益气活血、行脉止痛等功效。方中君以黄芪、人参补气行血,现代药理学研究表明,人参中的人参皂苷、三萜类等成分,可发挥激活促进血管新生的活性、改善心功能、抑制血管平滑肌再生、改善左心室重构增加骨骼肌携氧能力等作用,从而改善血管内皮功能[27];黄芪多糖是黄芪的活性成分,可提高心脏微血管内皮细胞增殖活性,减少缺氧复氧心脏微血管内皮细胞凋亡,减轻细胞损伤等[28]。臣以当归、丹参活血,醋延胡索理气止痛,山楂消食、化瘀,党参、灵芝、葛根生津养血、化瘀通脉,其中当归、丹参、延胡索、山楂、淫羊藿、葛根都能扩张冠状动脉,增加冠状动脉流量,尤其丹参可缩小心肌梗死范围,降低冠心病病人的血浆黏度,加速红细胞电泳率,进而改善微循环[29];延胡索乙素是从中药延胡索中提取的一种生物碱,可通过清除或减少细胞内活性氧自由基的生成,抑制细胞凋亡[30];山楂具有助消化、抗心肌缺血-再灌注损伤、抗心律失常、降血压以及调节脂质代谢等作用[31];党参提取物可抑制肿肺癌细胞诱导人血管内皮细胞(ECV-304)的迁移[32],灵芝多糖为灵芝的主要成分,具有强心作用[33]。淫羊藿、地黄、黄连共为佐药,淫羊藿与地黄调补阴阳,佐助君药增强养心安神之功,梓醇是地黄的主要有效成分,其促血管新生作用较为明显[34]。以上13种药物可通过活血化瘀、化浊降脂、行气止痛以改善血管内皮功能,减少炎症反应,减轻病人症状。本研究共纳入7篇文献,全部为低度偏倚,共726例病人。通过试验组予以常规西药治疗及养心氏片,对照组予以常规西药治疗,结果试验组NO含量升高较对照组高,试验组ET、TNF-α、CF6、CRP等含量均低于较对照组,试验组LVEF较对照组提升,且暂未发现不良反应。可以得出,养心氏片可改善病人心功能、血管内皮功能障碍、减轻炎症反应等。血管内皮功能障碍是冠状动脉疾病早期标志,值得更深层次的研究。同时,本研究纳入的文献均来自国内,无国外数据,不能代表其他种族人群,仍需要高质量、大样本、双盲的随机对照试验进一步验证,为临床实践提供更强有力的循证医学依据。