脑白质损伤的危险因素与中医证型特征分析

任甫卿，陈 路，郝慧霏，韩 刚

随着核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像技术的发展，脑白质损伤(white matter lesions，WML)在临床检出率越来越高。WML常导致认知功能下降，同时增加痴呆、脑梗死和死亡风险，WML作为脑衰老、神经变性和痴呆症的标志物受到越来越多关注[1]。因此，寻找WML发生的危险因素可降低病人脑卒中、痴呆和死亡发生率。本研究旨在分析WML的相关危险因素及与中医证型分布情况，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9月—2020年9月我院收治的WML病人194例，其中男129例，女65例；年龄35～92(66.9±11.3)岁。

1.2 纳入标准 符合全国第五届脑血管病学术会议标准[2]，同时完成颅脑MRI检查。WML严重程度采用Fazekas量表分级[3]：脑白质高信号(WMH)在MRI T2加权成像(T2WI)或液体衰减反转恢复序列(FLAIR)上可见，通常分为两类，脑室旁WMH(PVWMH)是与侧脑室相邻的WMH；脑深部 WMH(DWMH)为远侧的WMH。PVWMH分级：0级为正常，1级为帽状或细铅笔状，2级为光滑光晕，3级为不规则PVWMH向深部白质延伸；DWMH分级：0级为正常，1级为点状病灶，2级为病灶开始融合，3级为大面积融合。其中0级或1级为无或轻度，2级或3级为中度或重度。

1.3 排除标准 合并神经系统变性疾病；合并肿瘤或特异性感染；合并脑部外伤或脑积水；合并其他原因，如脱髓鞘性、遗传性、中毒、感染性、先天及营养代谢性等可能造成的白质病变其他疾病(如多发性硬化、结节病、放射性脑病、中毒、炎症、特异性脑白质疾病等白质变性疾病)；孕妇或哺乳期妇女；临床资料不完整；不能配合完成头部MRI检查及中医四诊信息采集。

1.4 中医诊断标准 中医辨证分型参照《实用中医诊断学》[4]，包括痰瘀滞络证、肝肾亏虚证、风痰阻络证、风阳上扰证、气虚血瘀证。

1.5 方法 根据病人病历收集一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、心房颤动、脑梗死、腔隙性脑梗死、脑出血等病史；临床资料包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、清蛋白、血肌酐、颈动脉狭窄。入院后24 h内采集空腹静脉血，对所有病人行血常规、生化指标(血糖、肝肾功能、血脂全项、电解质等)、凝血指标(凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原)、免疫指标等检查。所有病人接受脑MRI检查(Siemens MAGNETOM Verio 3.0 T-MRI扫描仪)，标准头线圈，自旋回波序列头部T1加权成像(T1WI)、T2WI、FLAIR横断面扫描。T1WI[重复时间/回波时间(TR/TE)为450/8.9 ms]，T2WI(TR/TE为5 000/87 ms)，FLAIR(TR/TE为8 500/88 ms，反转时间2 000 ms)。由2名神经内科专业医师在不知临床资料情况下进行WML评分。

2 结 果

2.1 不同白质病变病人临床资料比较(见表1)

表1 不同白质病变病人临床资料比较

2.2 WML影响因素的Logistic回归分析 采用Enter法对不同白质病变影响因素(年龄构成比、高脂血症、清蛋白)进行多因素Logistic回归分析，结果显示：年龄41～60岁、61～80岁为WML发病的危险因素。详见表2。

表2 WML影响因素的Logistic回归分析

2.3 不同白质病变病人中医证型分布 194例病人中，痰瘀滞络证86例，肝肾亏虚证28例，风痰阻络证26例，风阳上扰证34例，气虚血瘀证20例，其中痰瘀滞络证最多。分析各中医证型与WML的关系，采用行×列表资料的χ2检验，各WML病人中医证型分布，差异无统计学意义(χ2=6.617，P=0.158)。WML中医证型分布见表3。

表3 不同白质病变病人中医证型分布 单位：例(%)

3 讨 论

有研究显示，65岁以上老年人群中WML发生>92%[5]。典型的WML头颅CT表现为双侧脑室旁及半卵圆中心白质对称区域低密度影，或MRI-T2、FLAIR加权像上出现白质高信号区域。WML的发病机制尚未明确，发病原因是多因素的，部分危险因素是可干预性的，部分不可干预。可能是由于血管内皮功能障碍、血脑屏障、缺血性动脉硬化、慢性脑缺血/低灌注损伤造成[6]，缺血性低灌注及血脑屏障破坏导致促炎性细胞因子由血管内进入到脑实质，激活局部小胶质细胞，募集循环中巨噬细胞，进一步加剧脑组织内炎症反应，造成脑白质损伤[7]。目前WML确切的危险因素为年龄和高血压[8-10]，其他潜在危险因素缺乏足够证据，其中可干预性的危险因素对防治WML有重要的临床意义。

多项研究显示，PVWMH、DWMH的危险因素不同[11-12]。既往研究侧重于WML患病与否，忽视了WML的分类，可能导致结果产生偏倚。本研究根据影像特征将194例病人采用PVWMH、DWMH和WMH 3种成分，结果显示：年龄、高脂血症、清蛋白3种因素是共同的影响因素。不同类型病人危险因素不同(脑梗死、冠心病、HDL-C)，虽然差异有统计学意义但并非共同的影响因素。故进行多因素Logistic回归分析，结果显示：年龄是WML的独立影响因素。随着年龄增长，脑白质内髓鞘碱性蛋白和卵磷脂逐渐减少，继而出现脱髓鞘改变。有研究表明，每增加1岁，WML发病率增加3倍[8]。一项观察性前瞻性队列研究表明，年龄是主要的危险因素[9]。长期慢性高血压引起颅内小动脉及分支小动脉管壁增厚、纤维素性坏死、透明膜变等病理改变，从而引起脑组织缺血、坏死[10]。病变累积到一定程度引起脑深部白质缺血损伤，出现缺血缺氧性脱髓鞘改变，甚至发生腔隙性脑梗死。Chesebro等[13]研究显示，WMH与高血压病人夜间血压控制不佳有关。Yang等[14]研究显示，运动过程中收缩压峰值升高与WML(尤其是血压正常的受试者)相关。上述研究提示预防及控制高血压是防治WML的关键靶点。

本研究结果显示，中医证型分布以痰瘀滞络证为主，共86例，其余各证型依次为肝肾亏虚证28例，风痰阻络证26例，风阳上扰证34例，气虚血瘀证20例。然而中医证候分布与WML无明显关系，可能原因是WML病因复杂，非单一证候致病包含诸多兼夹证，需进一步研究证实。《灵枢·经脉》记载：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，说明肾之先天精气化生脑髓，肾主骨生髓与脑相通，脑为髓之海，肾精和脑髓的充盈与否有密切性。《灵枢·五癃津液别论》记载：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓”。年高者多肝肾亏虚，精血缺乏生化之源，五脏失养引起脑功能失调。补肾益智的治则在中医体系中居于重要地位，既往研究已发现肉苁蓉对衰老和与年龄有关的疾病具有保护作用，肉苁蓉中的苯乙醇苷上调超氧化物歧化酶(SOD)-3和热休克蛋白(HSP)-16.2的表达，抑制Aβ蛋白聚集诱导的蛋白毒性，从而延长了秀丽隐杆线虫寿命[15]。居博伟等[16]研究显示，肉苁蓉苯乙醇苷通过下调小鼠海马脑区Aβ1-42、Aβ1-40蛋白表达，从而影响Aβ级联反应以保护神经元，发挥拮抗阿尔茨海默病的作用。气血两虚证病人由于气虚血行无力，血液循环缓慢，导致慢性脑缺血/低灌注损伤，易发生WML。人参具有补五脏、安精神、止惊悸、明目、开心益智、延年益寿的功效。现代药物研究显示，人参具有保护营养神经的作用，可能机制是人参皂苷Rb1调节乳酸和γ-氨基丁酸[17]、人参皂苷Rb3联合β-细辛醚发挥抗氧化应激、抗海马组织凋亡的作用[18]。由于长期情志内伤导致的气郁化火、肝阴耗伤及因房事过度导致的肾阴亏虚、肝木失荣，引动肝风，风邪夹痰、火之邪气上扰清窍，病人出现眩晕、健忘、善忘、半身不遂等症状。肝阳上亢证可由天麻钩藤饮主治，天麻钩藤饮通过改善血管内皮功能，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善自主神经系统功能等，提高临床疗效[19]；平素嗜食肥甘厚味，脾气损伤导致聚湿生痰。痰湿日久阻碍气机成瘀，痰瘀互结，阻塞脉道，故而发病。半夏白术天麻汤[20]可有效促进病人内皮祖细胞数量，提高分泌血管内皮生长因子、一氧化氮表达，改善病人血管内皮功能。王帅等[21]研究显示，血府逐瘀胶囊在脑缺血再灌注损伤时可发挥脑保护作用。

本研究结果显示，性别、糖尿病、Hcy水平等对PVWMH、DWMH、WMH风险均无显著影响，与相关研究结果[22-24]不一致，可能是由于WML发病不同于一般脑血管病，有自身特点，因此，今后需进一步研究这些危险因素在WML的发生发展过程中起到的联合作用。

综上所述，年龄41～60岁、61～80岁是WML的独立危险因素，痰瘀滞络证是WML常见的中医证型。性别、糖尿病、Hcy水平、中医证候等因素与WML的关系有待进一步研究明确。