β-受体阻滞剂对瓣膜置换术后病人心脏功能、心脏结构及神经内分泌激素的影响

龚 晟，张 强，马 蓉

瓣膜性心脏病是一种临床常见的心脏病，以风湿热导致的瓣膜损害发病率最高，约占70%，近年来，随着我国人口老龄化结构加剧，由冠心病、心肌梗死后引起的瓣膜性心脏病较常见[1]。虽然经瓣膜置换术治疗后病人心脏功能得到改善，但部分病人由于病程长、术前心功能差等原因，术后完全恢复正常可能需要一个漫长的过程，尤其是对一些重症瓣膜病病人，心脏功能可能得不到恢复[2-3]。有研究显示，瓣膜置换术后应用药物辅助治疗可有效缩短术后病人心脏功能恢复时间，降低恢复程度[4-5]。瓣膜性心脏病病人主要问题是瓣膜存在机械性损伤，治疗的关键是修复瓣膜损伤，改善心脏功能及结构，但目前临床关于应用神经内分泌拮抗剂改善瓣膜性心脏病病人心力衰竭病程及预后的研究较少。本研究观察β-受体阻滞剂对瓣膜置换术后病人心脏功能、心脏结构及神经内分泌激素的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年10月我院成功完成瓣膜置换术的病人100例。纳入标准：经心脏彩超确诊为瓣膜性心脏病病人；年龄>18岁；首次行瓣膜置换术且手术顺利完成，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级[6]Ⅱ级或Ⅲ级；无其他严重疾病，无严重术后并发症；临床病例资料完整；本研究经医院伦理委员会批准，病人或家属均知情并签署知情同意书。排除标准：合并严重肝、肾功能不全；凝血功能障碍；精神异常；对相关药物过敏；依从性差及用药期间出现严重并发症。采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组50例，男22例，女28例；年龄35～64(49.55±6.43)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级27例，Ⅲ级23例；病因：风湿性心脏病38例，先天性心脏病8例，退行性心脏病4例；手术类型：二尖瓣置换31例，主动脉瓣置换12例，联合瓣膜置换7例。观察组50例，男23例，女27例；年龄35～65(50.16±6.68)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级25例，Ⅲ级25例；病因：风湿性心脏病37例，先天性心脏病8例，退行性心脏病5例；手术类型：二尖瓣置换33例，主动脉瓣置换9例，联合瓣膜置换8 例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人均行瓣膜置换术，采用气管插管联合硬膜外麻醉，切口位置位于胸骨正中及右4或右5肋间前外侧处，采用浅低温体外循环，中度血液稀释，心肌保护液为4∶1含血晶体停跳液，根据主动脉置换或探查情况由升主动脉根部或从左、右冠状动脉口灌注，采用膜式氧合器，根据病人病因，行二尖瓣置换(采用连续缝合，尽量保留后瓣)、主动脉瓣置换(采用间断褥式缝合)或联合瓣膜置换，均为进口ATS人工机械瓣膜(Medtronic ATS Medical，Inc)。术中放置心包、纵隔及右侧胸腔引流管，术后送入ICU监护，监护时间(3.35±1.14)d，术后24～48 h拔除气管插管，并开始服用药物治疗。对照组采用强心、利尿及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗，给予氢氯噻嗪(山西云鹏制药有限公司生产，国药准字H14020796)每日0.25 mg；地高辛(赛诺菲杭州制药有限公司生产，国药准字H33021738)每日0.25 mg；卡托普利(广东华南药业集团有限公司生产，国药准字H44020747)，根据病情由每次6.25 mg逐渐增加到每次25 mg，每日3次口服。观察组在对照组基础上给予酒石酸美托洛尔(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字H32025391)治疗，根据病情由每次6.25 mg逐渐增加到每次25 mg，每日2次口服。

1.3 观察指标 分别记录并比较两组术前、术后2周、4周、8周及16周左房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)、心房利钠肽(ANP)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮(ALD)变化情况。LAD、LVEDD、LVEF采用心脏超声进行测定，ANP、AngⅡ及ALD采用放射免疫分析法进行检测。分别于术前、术后2周、4周、8周及16周采集病人空腹外周静脉血3 mL，置于含有抗凝剂的试管中，4 ℃下静置60 min，以2 500 r/min离心10 min后取血浆，-80 ℃冰箱保存待用。ANP、AngⅡ及ALD相关试剂盒均购自武汉明德生物科技，操作步骤均严格按照说明书进行。

2 结 果

2.1 两组术前及术后LAD比较 两组术前LAD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后LAD均呈进行性降低，术后2周与术前LAD比较，差异有统计学意义(P<0.05)，术后4周、8周及16周与术前LAD比较，差异有统计学意义(P<0.01)，术后8周及16周与术后2周LAD比较，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组术后4周、8周及16周LAD均低于对照组(P<0.05或P<0.01)。详见表1。

表1 两组术前及术后LAD比较(±s) 单位：mm

2.2 两组术前及术后LVEDD比较 两组术前LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后LVEDD总体呈降低趋势，术后2周、4周、8周及16周与术前LVEDD比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组术后2周、4周、8周及16周LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组术前及术后LVEDD比较(±s) 单位：mm

2.3 两组术前及术后LVEF比较 两组术前与术后2周、4周、8周LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术前、术后16周LVEF升高，与术前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组术前、术后2周、4周、8周及16周LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组术前及术后LVEF比较(±s) 单位：%

2.4 两组术前及术后ANP水平比较 两组术前ANP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后ANP水平呈降低趋势，术后2周与术前ANP比较，差异有统计学意义(P<0.05)，术后4周、8周及16周与术前ANP比较(P<0.01)，术后8周及16周与术后2周ANP比较，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组术后4周、8周及16周ANP水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

表4 两组术前及术后ANP水平比较(±s) 单位：ng/mL

2.5 两组术前及术后AngⅡ水平比较 两组术前AngⅡ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后AngⅡ水平总体呈下降趋势，术后2周与术前AngⅡ水平比较(P<0.05)，术后4周、8周及16周与术前AngⅡ水平比较(P<0.01)，术后8周及16周与术后2周AngⅡ水平比较(P<0.01)，差异有统计学意义；观察组术后4周、8周及16周AngⅡ水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表5。

表5 两组术前及术后AngⅡ水平比较(±s) 单位：pg/mL

2.6 两组术前及术后ALD水平比较 两组术前ALD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后ALD水平总下降趋势，术后2周与术前ALD水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，术后4周、8周及16周与术前ALD水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)，术后8周及16周与术后2周ALD水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)；两组术后2周、4周、8周及16周ALD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组术前及术后ALD水平比较(±s) 单位：ng/mL

3 讨 论

目前，已明确心肌重构是导致心力衰竭的重要病理机制，心肌重构过程包括一系列复杂的分子和细胞反应机制，美国心脏病学会(ACC)、欧洲心脏病学会(ESC)等发表的多项关于心力衰竭的研究显示，多种神经内分泌途径与心肌重构关系密切，神经内分泌细胞因子系统激活，可加快心肌重构过程，同时也是心力衰竭恶化的重要原因[7-8]。因此，如何有效抑制被过度激活的神经内分泌系统，对防止或延缓心肌重构，降低心力衰竭发病率及改善病人预后具有重要的临床意义。人工心脏瓣膜置换术虽然能改善受损的心脏瓣膜结构，但对多种神经内分泌途径改善较缓慢，因此，应用药物辅助治疗显得至关重要。

临床研究中，瓣膜置换术后除给予强心、利尿等常规治疗外，ACEI认为是治疗心力衰竭的首选药物，相关研究显示，ACEI在改善左室功能，降低心脏充盈压，增加心排血量、LVEF和心脏指数，延缓血管壁和心室壁肥厚，预防心脏肥大，降低住院及死亡风险方面有明显疗效[9-11]。β-受体阻滞剂是一类可选择性地与β肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体激动作用的药物类型，通过有效拮抗交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和过度激活的神经体液因子，从而延缓或逆转心肌重构，改善心脏功能，发挥改善内源性心肌功能的生物学作用[12]。有研究显示，ACEI与β-受体阻滞剂联合治疗心力衰竭的疗效优于ACEI单独用药[13]。本研究观察组在瓣膜置换术后强心、利尿及ACEI应用基础上，采用β-受体阻滞剂治疗，取得了良好的临床疗效。本研究结果显示，用药2周，病人LAD、LVEDD均得到改善，术后16周后，LVEF得到提高。同时，观察组术后4周、8周及16周LAD优于对照组，与冯耀光等[14]报道结果一致。提示β-受体阻滞剂对瓣膜置换术后病人LAD改善更佳，两组术后LVEDD、LVEF比较差异无统计学意义，分析原因可能与多数病人病程较长，心肌纤维化病变，左室长期处于低负荷状态，心排血量降低，从而造成逆转难度较大[15]。

有研究表明，心力衰竭发生时体内神经内分泌系统激活，大量神经内分泌激素分泌并释放入血，是导致病人心室重构及心力衰竭恶化的重要原因[16]。ANP主要是由心房细胞分泌的，可扩张血管，抑制血管升压素、肾素、醛固酮分泌，减少交感神经的血管收缩作用，ANP水平与心功能密切相关[17]。AngⅡ、ALD是由RAAS分泌的，病人心力衰竭发作时，血浆肾素水平升高，RAAS被激活，AngⅡ、ALD大量分泌并释放，其水平越高提示病人预后不良风险越高[18-19]。本研究结果显示，两组术后ANP、AngⅡ及ALD水平均呈进行性下降，ACEI或ACEI联合β-受体阻滞剂均可改善瓣膜置换术后病人神经内分泌激素水平。观察组术后4周、8周及16周ANP、AngⅡ水平低于对照组，提示ACEI联合β-受体阻滞剂对病人术后神经内分泌激素水平改善疗效更佳。分析与β-受体阻滞剂拮抗交感神经系统、RAAS过度激活有关。两组术后4周、8周及16周ALD水平比较差异无统计学意义，原因尚不明确，今后临床研究需进一步深入分析。

综上所述，β-受体阻滞剂可促进人工瓣膜置换术病人术后神经内分泌激素水平下降，改善心脏功能及心脏结构，逆转心肌重构过程。