血清FGF-23、TGF-β1和sST-2诊断高血压病人发生肾损害的临床价值

杨 辉，孟 伟

高血压是临床常见病，是我国心脑血管疾病的主要危险因素，肾脏是高血压引起靶器官损伤的重要器官之一，且每年高血压所致的肾功能损害发病率逐年增高[1]。高血压肾病早期常无明显症状和体征，常规检查表现为阴性，一旦出现肾病，此时肾脏多数已不可逆转，故早期诊断和早期治疗是改善病人预后的关键[2]。常规指标如肌酐、尿素氮、尿微量蛋白等指标常受到多种生理因素的影响。胱抑素C(CysC)虽能反映肾小球滤过功能[3]，但不能完全体现高血压对肾脏的多种损害。成纤维细胞生长因子(FGF)-23在高血压和肾脏疾病的发生发展均发挥重要的作用，并发现其水平与高血压肾病严重程度呈正相关[4-5]；转化生长因子(TGF)-β1是高血压病人参与心肌重构的重要因子，同时也是反映肾小球硬化和间质纤维化的敏感指标[6]；生长刺激表达基因2(ST2)是白细胞介素1受体家族成员之一，可溶性ST2(sST-2)在血液中能检测到，且发现其对诊断高血压心功能损害具有重要的临床意义[7]，但对高血压病人肾损害的诊断效能仍存在争议。本研究分析血清FGF-23、TGF-β1和sST-2水平诊断高血压病人发生肾损害的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2020年1月我院收治的原发性高血压病人204例，作为高血压组，其中男108例，女96例，年龄35～69(53.76±12.76)岁。根据高血压分级标准，204例病人中1级61例，2级67例和3级76例。根据估算肾小球滤过率(eGFR)将病人分为肾功能正常组107例[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]，轻度肾功能不全组42例[eGFR 60～<90 mL/(min·1.73 m2)]和中重度肾功能不全组55例[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]。选取同期在我院行健康体检者45名作为对照组，其中男26名，女19名，年龄36～79(52.18±13.45)岁。两组年龄、性别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 高血压分级标准 根据国际高血压血压分级：收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压≥110 mmHg为3级；收缩压160～179 mmHg，舒张压100～109 mmHg为2级；收缩压140～159 mmHg，舒张压90～99 mmHg为1级。

1.2.2 血液标本留取 病人入院时和对照组体检时于清晨抽空腹肘部静脉血约5 mL，将标本静置约30 min，以3 000 r/min离心15 min，离心半径为15 cm，留取上清液。

1.2.3 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平检测 采用酶联免疫吸附法检测血清，按照试剂盒说明书操作，采用FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC抗体制成固相抗体，将抗体包被微孔板，并将加入含有FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC的待测样本，形成抗原抗体复合物及酶结合物，充分温育后进行洗涤，并加入显色剂，终止反应，在450 nm处测定OD值，根据标准曲线计算血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC含量。所有试剂盒均购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.4 观察指标 观察高血压组和对照组血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平变化；分析血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC水平的关系及与高血压分级和肾脏功能关系；血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平预测高血压肾功能损害的诊断效能。

2 结 果

2.1 高血压组和对照组血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比较 高血压组血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表1。

表1 高血压组和对照组血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比较(±s)

2.2 不同高血压分级血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比较 高血压3级和2级血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于1级病人(P<0.01)，且高血压3级血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于2级病人(P<0.01)。详见表2。

表2 不同高血压分级血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比较(±s)

2.3 不同肾功能高血压病人血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比较 轻度肾功能不全组和中重度肾功能不全组血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于肾功能正常组(P<0.01)，中重度肾功能不全组血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于轻度肾功能不全组(P<0.01)。详见表3。

表3 不同肾功能高血压病人血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比较(±s)

2.4 血清FGF-23、TGF-β1和sST-2 水平诊断高血压肾功能损害的效能 血清FGF-23、TGF-β1和sST-2诊断高血压病人发生肾功能损害的效能优于CysC。将FGF-23、TGF-β1和sST-2进行二元Logistics分析，详见表4。回归方程为0.067×XFGF-23+0.152×XTGF-β1+0.017×XsST-2 -22.99，FGF-23、TGF-β1与sST-2三者联合检测的灵敏度为88.7%，特异度为94.4%，AUC为0.968，优于FGF-23、TGF-β1和sST-2。详见表5、图1。

表4 高血压病人发生肾损害的影响因素分析

表5 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平诊断高血压肾功能损害的效能

图1 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC诊断高血压肾功能损害的ROC曲线图

2.5 高血压病人发生肾功能损害血清FGF-23、TGF-β1和sST-2的相关性分析 高血压病人发生肾功能损害时，血清FGF-23水平与TGF-β1(r=0.687，P<0.01)和sST-2(r=0.726，P<0.01)呈正相关，血清TGF-β1与sST-2水平呈正相关(r=0.816，P<0.01)。

3 讨 论

高血压常引起肾功能损害，早期判断肾功能损害是治疗的关键。血清尿素氮、肌酐和内生肌酐清除率是临床常用的反映肾功能的指标，但早期判断肾功能具有较多的限制，用于判断Ⅰ期和Ⅱ期肾功能损害无明显差异。血清CysC优于传统肾功能指标，是目前常用的评价早期肾功能损害的敏感与特异指标。本研究评估FGF-23、TGF-β1、sST-2诊断高血压肾损害的效能，同时与CysC进行比较。

FGF-23是成纤维细胞生长因子家族成员，主要在成骨细胞表达，随着血液循环可到达肾脏，与受体结合后参与机体的钙磷代谢，并调节甲状旁腺素分泌，对机体产生生物效应[8]。FGF-23通过调节机体钙磷代谢，与维生素D和甲状旁腺素形成反馈调节系统，通过骨-肾-甲状旁腺-肠道轴的动态平衡发挥对肾脏的调节作用[9]。本研究结果显示，高血压组血清FGF-23水平高于对照组，且随着高血压分级加重而升高，说明FGF-23水平与高血压严重程度有关，与相关研究结果[10]一致。同时结果显示，中重度肾功能损害组血清FGF-23水平高于轻度肾功能损害组和肾功能正常组，且轻度肾功能损害组高于肾功能正常组。有研究显示，血清FGF-23水平是慢性肾病严重程度和死亡的重要标记物，已用于评价高血压肾功能损害[11-12]。血清FGF-23水平判断早期肾损害方面研究较少，本研究结果显示，血清FGF-23为135.33 ng/L时，灵敏度为76.3%，特异度79.4%，AUC为0.835，预测高血压病人发生肾功能损害高于CysC，说明血清FGF-23对高血压发生肾功能损害具有较高的诊断效能。

TGF-β1是一种多功能的细胞生长因子，可调节细胞生长和分化，参与组织纤维化和瘢痕形成，对免疫反应具有明显的抑制作用[13]。本研究结果显示，高血压组血清TGF-β1水平高于对照组，并随着高血压分级加重而升高，与文献报道[14]一致。高血压病人血清TGF-β1水平升高，且在动物实验中得到证实[15]。血清TGF-β1参与高血压心肌重构、动脉粥样硬化的病理生理过程。TGF-β1参与高血压的机制[16-17]：一方面TGF-β1通过抑制一氧化氮产生，增加缩血管物质如内皮素产生；另一方面TGF-β1可重塑血管结构增加外周阻力，导致血压增高，且TGF-β1可增加细胞外间质在血管内沉积，导致血管顺应性下降。本研究结果显示，血清TGF-β1水平随着肾功能损害程度增加而升高，说明TGF-β1参与肾脏损害的病理生理过程[18]。TGF-β1引起肾脏细胞肥大，细胞外基质过度沉积，导致肾小球肥大发生肾脏硬化，同时肾脏是降解TGF-β1的重要器官，肾功能损害发生，机体清除血清TGF-β1能力降低，导致血清TGF-β1水平升高，从而加重肾脏损害[19]。本研究结果显示，血清TGF-β1为40.23 μg/L时，灵敏度为77.3%，特异度为87.9%，AUC为0.874，诊断效能高于CysC，说明血清TGF-β1对高血压病人发生肾功能损害具有重要的诊断价值。

sST-2是白细胞介素-33的特异度配体，sST-2参与高血压病人心肌重构和心肌纤维化的病理生理过程，且其在心力衰竭的诊断和治疗过程具有较高的预测价值[20]。sST-2为一种机械应力产生的诱导蛋白，与白细胞介素-33结合后，可阻断白细胞介素-33/sST-2信号通路，加重心肌重构和心室功能障碍[21]。本研究结果显示，高血压组血清sST-2水平高于对照组，且随着高血压分级加重而升高，说明血清sST-2水平与高血压有关。本研究结果显示，血清sST-2水平随着肾功能衰竭严重程度增加而升高。血清sST-2与肾功能严重程度无明显相关性[22]。有研究显示，血清sST-2水平不受肾功能影响，且对心功能不全病人发生肾功能不全有一定的预测价值[23]。本研究结果显示，血清sST-2为531.07 μg/L时，灵敏度69.1%，特异度为91.6%，AUC为0.867，高于CysC的诊断效能，说明sST-2对高血压病人发生肾功能损害具有较高的诊断价值。本研究结果显示，联合检测FGF-23、TGF-β1和sST-2对血压病人发生肾功能损害具有较高的诊断效能，灵敏度为88.7%，特异度为94.4%，AUC为0.968，优于FGF-23、TGF-β1和sST-2单一指标检测，说明单一指标之间具有一定的互补性。同时相关性分析结果显示，FGF-23、TGF-β1和sST-2两两指标之间呈正相关，具体机制需进一步研究。

综上所述，血清FGF-23、TGF-β1和sST-2水平与高血压严重程度和肾损害具有明显相关性，联合检测有助于提高高血压病人发生肾功能损害的早期诊断。