药源性显微镜下结肠炎与药物性结肠炎的诊治进展

药源性显微镜下结肠炎(drug-induced microscopic colitis，DIMC)是一种药物引起的反复发作、非出血性、分泌性水样腹泻为主要临床表现，结肠镜下结肠黏膜正常或接近正常，病理组织学检查见淋巴细胞浸润或胶原纤维增生为特征的一组临床、病理综合征。根据病理组织学，可分为药源性淋巴细胞性结肠炎(drug-induced lymphocytic colitis，DILC)和药源性胶原性结肠炎(drug-induced collagenous colitis，DICC)

。而药物性结肠炎是一种服用对肠道有损伤作用的药物后形成的结肠炎，常见的药物包括：抗生素、非甾体类药物、抗肿瘤药物、蒽醌类通便药等

。药物性结肠炎在内镜下分为伪膜性结肠炎及出血性结肠炎两大类

。

在我国，虽然缺乏大规模的流行病学调查资料，但临床上DIMC与药物性结肠炎并不罕见。本文从二者的流行病学、致病药物、发病机制及危险因素、临床症状、结肠镜表现及病理组织学、诊断标准、治疗的研究进展作一总结。以提高临床医师对两种疾病的认识，推动对DIMC及药物性结肠炎的多中心临床研究，为我国制定相关的临床诊疗指南提供依据。

1) 简单构筑水景设计的理论框架，综合运用国内外理水艺术，整体把握影响在小尺度空间内应用水景的相关因素，全面了解水景布局的形式以及需要遵循的基本原则；

2.在实验教学方法上，应运用新技术、新理念、新设备等予以建立、提升、完善和创新。应重视以下几种实验教学方法的实施与管理。

1 流行病学

1976年由Lindstrom和Freeman两人首次提出显微镜下结肠炎(microscopic colitis，MC)的概念

，MC又分为淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis，LC)和胶原性结肠炎(collagenous colitis，CC)两种亚型，其分布呈全球性

，其中北美和欧洲为高发地区。美国的调查

发现，2008年和2010年MC的发病率分别为123/10万(CC：67.7/10万，LC：55.3/10万)和219/10万(CC：90.4/10万，LC：128.6/10万)。在中国，尚缺乏MC及DIMC大规模的流行病学调查数据，但临床上DIMC并不少见。

从表4中2016年武术散打冠军赛中量级别散打摔法技术使用情况统计可知：贴身摔技术使用次数多于接招摔，而成功次数确少于接招摔，贴身摔技术使用成功率仅为42%，接招摔成功率为50.7%，这也是由各路摔法技术的特殊性决定的。各路摔法技术使用总量为420次，可见对于拳法和腿法相比明显减少，而摔法的成功率则明显高于拳法和腿法的技术使用成功率。在2016年武术散打冠军赛中贴身摔和接招摔的使用频数和成功率总体上表现较为平衡，直接有效地配合了腿法和拳法技术的使用，在大型比赛中起着关键的制胜作用。

2 致病药物、发病机制及危险因素

MC的发病机制尚不清楚，可能与多种因素相关，包括：易感基因、胆汁酸吸收障碍、吸烟、自身免疫、胶原产生、组成及降解异常、感染因素及药物等。研究

认为，药物可能为MC的触发或为致病因素之一，但具体机制仍不明确，可能机制与药物作为抗原进入肠固有层引起免疫和炎症反应有关。从病例报道和小系列研究中，提出了一种评估特定药物诱发MC可能性的评分系统

，其中提到对于MC而言，最易致病的药物包括：阿卡波糖

、阿司匹林及非甾体消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)

、氯氮平

、恩他卡朋

、蒲公英黄酮

、兰索拉唑

、奥美拉唑/埃索美拉唑

、雷尼替丁

、舍曲林

、噻氯匹啶

等；较易导致MC的药物包括：卡马西平

、塞来昔布

、度洛西汀

、氟伐他汀

、氟他米特

、帕罗西汀

、辛伐他汀

、达灵复

、美多芭

等；较低可能性导致MC的药物有：西咪替丁

、金盐类

、派姆单抗

、托吡酯

、Piascledine

(酪梨油和大豆油混合物)、血管紧张素转化酶抑制剂

、双磷酸盐类

、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

、肾上腺素β受体阻滞剂

等。

3.1.2 药物性结肠炎：伪膜性结肠炎主要表现为下腹痛，呈间歇性钝痛、胀痛或痉挛性疼痛，有时可呈现剧烈腹痛，常伴有腹泻，其程度和次数因病情而异，部分患者由于病情严重或治疗不及时，可出现肠坏死、出血、穿孔甚至休克等表现。出血性结肠炎主要表现为腹部疼痛、腹泻及血便

。

MC与药物的关系密切，而DIMC的发生发展也存在一些危险因素。(1)年龄：一项纳入95例DIMC患者的回顾性分析发现，患者年龄(58±1)岁(41～84岁)，由此认为DIMC发生的高危人群为中老年患者

。(2)性别：女性占MC患者中绝大多数，其与男性的比例高达20∶1。而在DIMC中，Keszthelyi等

报道女性与男性患者之比为1.06∶1，王巧安等

报道女性DIMC患者比例为65%。故而这种男女性别差异在DIMC患者中并不显著。(3)合并用药：可引起DIMC的致病药物合用时其发生率显著增加，病情严重的风险也会增加。(4)药物剂量：药物剂量与DIMC之间的关系目前尚不明确。搜索文献仅见1例65岁女性患者使用奥美拉唑6个月后发生持续性腹泻，在确诊为DICC后停用，腹泻停止，后再次服用奥美拉唑治疗，又由于反酸症状加重将奥美拉唑剂量由20 mg/d增加为40 mg/d，结果导致更为严重的腹泻症状

。(5)疾病状态：患有自身免疫性疾病和(或)过敏性疾病、过敏体质的患者发生MC的风险增加，但尚无文献报道发生DIMC的概率是否增加。

(四)个案访谈：调查结束后，我们对部分留学生进行了访谈。参加访谈的留学生共有12名，其中初级班学生4名，中级班学生5名，高级班学生3名。本次访谈的目的有两个：了解学生对调查问卷的看法，以及选择某些题项的原因；了解他们对语用能力、语用失误及语用知识的教学等的看法，推断出他们的语用意识程度。

近年来，药物性结肠炎的发病率也呈明显的上升趋势，但临床明确诊断为药物性结肠炎的病例较少，因此缺乏其发病率相关的数据。药物性结肠炎也可分为两种类型，包括伪膜性结肠炎和出血性结肠炎，其中出血性结肠炎多发于中青年，而伪膜性结肠炎多发于老年

。

3.2.1 DIMC：结肠镜下黏膜正常或接近正常，黏膜表面无红斑、水肿、糜烂、溃疡、穿孔，也无肿物、不规则的血管纹理等表现。有研究

提示，仅在少数DILC患者中，结肠镜下有黏膜充血及渗出性出血的表现。

3 临床症状、结肠镜及病理组织学

2.3.1 药物性结肠炎致病药物：可导致药物性结肠炎发生的药物众多，包括NSAIDs、抗生素类、蒽醌类通便药、抗肿瘤药物、抗精神病及抗抑郁药物(氯丙嗪、泰尔登、奋乃静、苯巴比妥、阿米替林、酰胺咪嗪、多塞平、丙咪嗪等)、抗胆碱能药物(阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、颠茄等)、神经节阻断剂(可乐定、美加明、六甲季胺等)、抗凝剂(华法林、双香豆素等)、钙拮抗剂(硝苯地平)、β受体阻滞剂(普拉洛尔、普奈洛尔等)、口服避孕药、激素、消胆胺、左旋多巴、氢氧化铝凝胶等

。

3.1.1 DIMC：DIMC通常起病隐匿，仅有少数病例呈急性发作，大多数临床经过呈慢性、反复发作，预后较好。临床症状可因患者或使用药物不同而存在差异，但多表现为服用可疑药物后(通常3个月内)出现反复发作的、非出血性的、分泌性的水样腹泻，部分患者的腹泻会非常严重，超过22%的患者每天的腹泻次数>10次，超过27%的患者伴有夜间腹泻从而影响睡眠，同时可伴有腹痛、恶心、疲劳、关节痛、体质量减轻等非特异性的临床表现，严重者可出现便血、脱水甚至休克

。有研究

显示，DIMC患者较少并发结、直肠癌。

春秋战国之际，口语传播活动的活跃频繁促成了士人们对谈说艺术的探讨。他们从传者和受众的角度考虑问题，在提出自己理论主张的同时，对语言运用问题也提出了自己的看法，有时会对他人或自身的语言运用加以评论，逐渐形成了中国古代略具雏形的口语传播理念。

(1)NSAIDs所致DIMC较多见，是最常见药物之一，占公开发表DIMC病例的34%～71%

。可能机制

为,NSAIDs在结肠线粒体氧化磷酸化解耦连，导致细胞内ATPⅠ水平下降，从而引起细胞骨架紧密连接调控能力丧失，同时增加细胞旁渗透性，致使肠抗原通过引起免疫反应而导致MC的发生。(2)PPIs高度怀疑可以导致DIMC的发生。PPIs可影响结肠局部电解质平衡，破坏液体酸化，肠内pH增高导致宿主防御能力下降，从而影响结肠黏膜的免疫反应。在PPIs所致DIMC的病例中，以兰索拉唑、奥美拉唑最常见，且大部分病理类型为CC

，其他的PPIs如泮托拉唑、雷贝拉唑等在最近的一项病例对照研究中被明确排除

。持续暴露于PPIs 4～12个月与DIMC发病风险增加有明确关联，延长和持续使用1年以上可以降低这种风险，PPIs的使用剂量与发生DIMC风险之间的因果关系尚未得到证实

。(3)在一些个案报道及病例对照研究中

，组胺H2受体阻滞剂可导致MC发病风险增加。其药理效应包括：抑制胃酸分泌及提高胃内pH水平、增加肠黏膜屏障的通透性及改变其功能、影响肠道正常菌群的组成可能与MC的发生、发展有密切关联。(4)有研究

证实了使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)，特别是舍曲林与MC风险增加之间的联系，在CC和LC患者中均有报道。舍曲林是一种SSRIs，其可导致5-羟色胺水平增加，在DILC患者中观察到，5-羟色胺通过增加YY肽二次代偿性表达，从而促进肠道运动，增加水和电解质的分泌。(5)对于他汀类药物、β受体阻滞剂和双膦酸盐类的药物暴露可引起MC的发生，但并非普遍存在

，这类药物也可能会引起慢性腹泻而非DIMC。

(2) 微网储能及能量管理技术 目前电池类、超级电容器和光伏电池等元件储能是微网储能技术的研究重点,储能往往伴随着微电网的能量管理。微网能量管理发展到现在,已实现了分布式能源的即插即用。未来储能技术将向多种储能元件协调配合使用方向发展,混合储能系统的优化将成为未来微网能量管理的一个研究趋势。

2.3.2 药物性结肠炎的发病机制：(1)NSAIDs所致药物性结肠炎的发病机制首先是NSAIDs直接对结肠黏膜的损伤，由于其肠溶剂或缓释剂的广泛应用虽减少了对胃黏膜的损伤，但到肠道后却加重了肠黏膜的直接损伤。其次，NSAIDs可抑制前列腺素的合成，使肠道黏膜保护性屏障减弱从而造成损伤。NSAIDs对结肠黏膜损伤程度与剂量有相关性

。(2)据文献

报道，几乎所有的抗生素均有导致药物性结肠炎的风险，其中又以广谱青霉素、头孢菌素、克林霉素、林可霉素、四环素等最易发生。抗生素类药物可直接对肠黏膜造成损伤，此外还可破坏肠道微生态，使得致病性兼性厌氧菌增加，如难辨梭状芽孢杆菌等。联合用药的发病风险显著高于单用者。抗生素导致药物性结肠炎发生的危险因素包括高龄、危重症、合并化疗、长期卧床以及有鼻饲、灌肠、气管切开、外科手术者(特别是胃肠手术)等。(3)长期服用蒽醌类通便药，如麻仁丸、番泻叶、大黄等，可导致结、直肠黑变病，又称泻剂性肠炎

。发病机制可能是蒽醌类导泻剂诱导肠道细胞凋亡，使结肠上皮细胞受损，组织碎片和凋亡小体被固有层巨噬细胞吞噬，巨噬细胞的溶酶体转化为脂褐素或其他色素，这种巨噬细胞在固有层内不断增多，最后导致结肠黑病变。(4)抗肿瘤药物也可引起药物性结肠炎，因大多数有骨髓抑制作用，可引起中性粒细胞数量减少，易使肠道病原菌侵入肠黏膜发生蜂窝组织炎，临床上表现为各种类型的盲肠炎

。(5)其他药物如抗精神病及抗抑郁药物、抗胆碱能药物、神经节阻断剂、抗凝剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、口服避孕药等可引起药源性肠梗阻，其致病机制各不相同

。

3.2.2 药物性结肠炎：伪膜性结肠炎早期仅表现为黏膜充血、糜烂和浅溃疡，有时也可以表现为纵行溃疡，类似缺血性结肠炎。后期黏膜表面覆盖大量黄白色或黄绿色假膜，病变以直肠、乙状结肠受累为主，假膜呈圆形或椭圆形，1～10 mm大小，周围围绕充血的红晕，类似鹅口疮样改变，严重者假膜可以融合成片，呈不规则、弥漫性分布，甚至覆盖整个结肠黏膜面。此外，假膜较脆，易用内镜或活检钳抹去，抹去后可见凹陷性浅溃疡，有明显糜烂出血

。出血性结肠炎内镜下表现为弥漫性黏膜充血、水肿、糜烂及溃疡形成，尤其以渗出样出血为特点，无假膜形成

。内镜下可分为广泛弥漫性病变型、纵行溃疡型、口疮性病变型及非特异病变型4种类型。以右半结肠为主，严重者向直肠或盲肠蔓延，也可波及全结肠。

3.3.1 DIMC：(1)DILC：① 黏膜表层上皮间淋巴细胞(intraepithelial lymphocytes，IEL)增多，表现在IEL>20个/100个表层上皮细胞(正常<7个/100个表层上皮细胞)，同时免疫组织化学证实为CD8、CD3、CD45阳性的T淋巴细胞增多。② 固有层炎性细胞浸润，表现为淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞在固有层大量浸润。③ 上皮完整性破坏，上皮变扁平、缺失或分离。有时可见继发的黏蛋白缺失和黏膜萎缩，通常不累及直肠

。(2)DICC：IEL增多和固有层炎性细胞浸润与DILC相似，但DICC并不需达到IEL>20个/100个表层上皮细胞的标准。其典型特征为上皮下胶原带增宽，并同时有以下特点：① 上皮下胶原带宽度>10 μm，正常上皮下胶带宽度约为3 μm。② 增宽的胶原带内可见炎性细胞、成纤维细胞浸润及蜷曲的毛细血管形成。③ 免疫组织化学显示上皮下胶原带为Ⅵ型胶原和黏蛋白组成

。

3.3.2 药物性结肠炎：(1)伪膜性结肠炎的假膜由纤维素、大量中性白细胞、单核细胞、坏死细胞及黏液组成。有时可见杯状细胞数量增多伴肿胀，散在上皮糜烂、坏死，固有层水肿，黏膜下充血、水肿。(2)出血性结肠炎的结肠黏膜充血、水肿伴有小出血灶，主要由单核细胞构成，炎性细胞浸润少，可伴有杯状细胞减少，表层上皮细胞脱落

。

4 诊断标准

由于DIMC从药物使用到出现临床症状或病理组织学改变的间隔时间变化较大，因此极易导致误诊、漏诊等。DIMC的诊断虽主要依据病理组织学，但并非诊断的金标准，炎症性肠病、药物性结肠炎、Brainerd腹泻、乳糜泻等患者也可出现类似DIMC的病理组织学表现，需采集详细的病史，包括临床症状、服药史、结肠镜检查等资料。一般实验室检查，如C反应蛋白、降钙素原、血沉、大便培养、自身抗体等，对DIMC均无太大诊断价值。综合文献报道，可根据以下几点诊断DIMC

：(1)明确的用药史，停用致病药物后症状消失。(2)典型DIMC的临床症状：反复发作的、非出血性、分泌性水样腹泻，同时可伴有其他非特异性表现。(3)结肠镜检查正常或接近正常。(4)符合DILC或DICC的病理组织学特点。(5)药物激发试验阳性。(6)排除其他原因所致结肠炎、抗腹泻、糖皮质激素等药物治疗有效。此外，在临床实践中，极少数慢性水样泻患者，曾服用致病药物，具有典型的MC临床症状及内镜特征，但病理组织学达不到DILC或DICC的诊断标准，临床上使用美沙拉嗪或布地奈德治疗有效，对此命名各异，包括少细胞型LC、不完全MC及NOS结肠炎。

药物性结肠炎的诊断标准与DIMC类似，包括以下几点

：(1)明确的用药史，停用致病药物后症状消失。(2)典型药物性结肠炎的临床症状：分别符合伪膜性结肠炎及出血性结肠炎的临床表现。(3)结肠镜检查：分别符合伪膜性结肠炎及出血性结肠炎的内镜表现。(4)符合伪膜性结肠炎或出血性结肠炎的病理组织学特点。(5)药物激发试验阳性。(6)排除其他原因所致结肠炎、抗腹泻、糖皮质激素等药物甚至粪菌移植的方法治疗有效。

5 治疗

DIMC与药物性结肠炎治疗的目标是达到临床缓解(排便次数<3次/d)，并提高生活质量

。治疗前先应确定或排除其他疾病，停用可疑致病药物，同时饮食中应避免咖啡、乳糖的摄入。两者的治疗药物类似，首选口服布地奈德治疗以诱导临床症状缓解，若布地奈德使用不便，也可改用泼尼松或泼尼松龙，但有研究

显示，泼尼松的完全应答率显著低于布地奈德(52.9%

82.5%)，停药后复发率也高。对于激素不耐受或耐药的患者，可加用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等)联合治疗，有效率约为50%。其余药物如美沙拉嗪、洛哌丁胺、考来烯胺、次水杨酸铋、地芬诺酯等属于二线用药，仅在质量不高的非随机对照试验的对症治疗报告中提及。对于因大量腹泻造成严重水、电解质紊乱的患者，可考虑短期使用生长抑素类似物如奥曲肽等以控制腹泻量，但需缓慢减量至停药，以防止突然停药后腹泻症状再发甚至加重。对于难治性病例可考虑使用抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抗体如英夫利昔单抗、阿达木单抗。有报道

称，DICC患者使用粪菌移植治疗有效，但有待进一步临床研究。

6 展望

DIMC和药物性结肠炎临床并不少见，但却易漏诊、误诊。此外，两者临床症状有所重叠，治疗方案较为相近，但却是两种易混淆且不同性质的疾病，这也给诊断和治疗带来了困惑与挑战。DIMC的结肠镜检查正常或接近正常，根据病理组织学又可分为DILC及DICC。药物性结肠炎肠镜下可分为伪膜性结肠炎及出血性结肠炎，分别表现为假膜形成及结肠黏膜充血、水肿伴有出血灶。两者治疗方案相似，需停用可疑药物，首选口服布地奈德治疗以诱导临床症状缓解，预后均较好。目前，DIMC与药物性结肠炎基础研究处于初始阶段，临床诊断标准尚未达成统一共识，治疗上缺乏多中心、前瞻性、随机对照临床试验等高质量研究，目前对其认识还不够充分及深入。因此，应重视该病的临床诊疗，除加强基础研究外，应进一步探索相关临床、病理组织学特点及诊断、治疗标准，从而达成诊疗共识，规范并指导临床。

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