炎性因子TLR2、PGE2、IL-6预测自发性早产的研究

冯丽艳，叶柳青，郑丽婷

广东省深圳市宝安区妇幼保健院产科，广东深圳 518100

早产是产科较为常见的一组由多因素共同作用导致的临床综合征，按照病因的差异可分成自发性早产（SPTB）和治疗性早产（TPTB）两类，是导致新生儿近远期并发症及婴儿死亡的重要原因，亦是引起婴幼儿脑瘫、发育迟缓、慢性肺部疾病以及听、视觉障碍等长期并发症的关键性因素[1-3]。目前，临床上尚无有效预测早产的敏感性指标，既往主要是通过询问早产病史、早产的临床表现、监测宫缩、孕中期测量宫颈管长度及形态、监测宫颈阴道液的胎儿纤维连接蛋白（fFN）等对早产进行预测，但均仅适用于有症状的早产预测，而对于无症状性的早产预测效能并不十分理想[4]。因此，该文选取2018年2月—2020年12月该院接收的178例孕妇为研究对象，探讨炎症介质TLR2、PGE2、IL-6 及其他因素与早产的关联性，寻找预测早产的方法，为临床应用提供理论支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取医院进行规律性产检并分娩的178例孕妇为研究对象。年龄21～37岁，平均（28.15±2.10）岁；体质指数（BMI）19～32 kg/m²，平均（23.15±1.78）kg/m²；受孕方式：自然受孕146例，人工受孕32例；受教育程度：大专以下81例，大专及以上97例；破膜38例，无破膜140例。将其按照是否发生SPTB 分作早产组35例及对照组143例。该研究经医院伦理委员会核准。

纳入标准：①所有受试者均为单胎妊娠；②孕周20～24 周；③均为成年人；④无临床病历资料的缺失；⑤入组人员及其家属均于同意书上签名同意。

排除标准：①因胎儿异常或畸形引产者；②有吸烟、酗酒等不良嗜好者；③多胎妊娠者；④研究期间退出或失访者。

1.2 方法

分别采集所有受试者孕20～24 周时的静脉血5 mL，以10 cm 为离心半径，实施时长为10 min 的3 500 r/min 离心处理。获取血清以酶联免疫吸附法完成上述各项指标水平的检测。具体操作以试剂盒说明书为准，相关试剂盒选用杭州联科生物技术有限公司产品。使用仪器为VERSAmax型全自动酶标检测仪。

1.3 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，采用t检验；计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验；通过多因素Logistic回归分析明确SPTB 和相关因素的关系。以受试者工作特征（ROC）曲线分析明确血清TLR2、PGE2、IL-6 水平预测SPTB 的效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清TLR2、PGE2、IL-6水平对比

早产组血清TLR2、PGE2、IL-6 水平分别高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组血清TLR2、PGE2、IL-6水平对比(±s)

组别早产组（n=35）对照组（n=143）t值P值TLR2（ng/mL）7.14±2.01 2.55±0.84 20.950＜0.001 PGE2（pg/mL）102.31±16.23 70.65±10.23 14.432＜0.001 IL-6（pg/mL）39.74±8.21 16.32±4.60 22.638＜0.001

2.2 两组各项基线资料对比

早产组人工受孕及破膜人数占比均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组年龄、BMI、分娩方式及受教育程度对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组各项基线资料对比[n(%)]

2.3 SPTB影响因素的多因素Logistic回归分析

以SPTB 与否为因变量，赋值如下：SPTB=1，无SPTB=0；以血清TLR2、PGE2、IL-6 水平以及人工受孕、破膜与否为自变量，赋值如下：血清TLR2、PGE2、IL-6水平均为原值输入；人工受孕=1，自然受孕=0；破膜=1，无破膜=0。经多因素Logistic 回归分析可得：TLR2、PGE2、IL-6、人工受孕均是SPTB的危险因素（OR＞1，P＜0.05），见表3。

表3 SPTB影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 预测SPTB 效能的ROC曲线分析

经ROC 曲线分析发现，炎性因子TLR2、PGE2、IL-6联合预测SPTB的曲线下面积0.945均高于单独指标检测的SPTB 的曲线下面积0.831、0.810、0.824，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

相关研究报道显示，临床上约有3/4的死亡围生儿主要是由早产引发，亦是引发围生儿神经系统疾病的重要原因，给患儿家庭以及社会造成了极大的负担[5-6]。因此，如何早期准确预测SPTB 显得尤为重要，亦是降低围生儿病死率的重点。迄今为止，关于SPTB的具体病因以及发病机制尚未彻底阐明，其高危因素涵盖既往早产史、母体感染、遗传以及行为因素等[7]。既往，临床上用以诊断早产的手段包括pH 试纸法以及阴道液涂片等，然而上述诊断方式极易受尿液以及宫颈分泌物等因素的干扰，存在特异度以及准确度较低的缺陷。随着近年来相关研究的日益深入，越来越多的学者发现，早产发生之时，机体内出现相关细胞因子、酶、蛋白分解酶以及激素等的激活，继而引起子宫局部的前列腺素水平异常升高，最终刺激了宫颈成熟以及子宫收缩，引发早产临床症状[8-9]。

该文结果发现，早产组血清TLR2、PGE2、IL-6水平均高于对照组（P＜0.05）。这提示了炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 在SPTB 孕妇血清中存在异常高表达。分析原因，PGE2在生殖系统中的调节作用已得到不少研究报道证实，其能在孕妇的血液、尿液以及羊水等体液中检出，具有促进子宫肌细胞钙离子内流的作用，继而引起肌球蛋白激酶的异常激活，进一步引发子宫平滑肌的收缩，增加早产风险[10-11]。TLR2作为一种特殊的蛋白质受体，其可对病原分子进行有效识别，同时可促进细胞因子合成、释放，进一步引发炎症反应，且能诱导环氧合酶-2 及PGE2的合成、释放，继而导致子宫收缩，最终增加早产风险[12]。IL-6 属于炎症细胞因子之一，主要是由单核细胞以及巨噬细胞等分泌而来，其过度表达可对子宫肌层、蜕膜以及绒毛膜细胞等产生刺激，进一步导致大量的PGE2 生成，从而引起子宫高收缩，诱导早产的分娩发动[13]。此外，经多因素Logistic 回归分析可得：TLR2、PGE2、IL-6、人工受孕均是SPTB的危险因素。究其原因，TLR2 异常升高时，其所介导的母体炎症反应随之启动，可能对其下游的促炎因子以及趋化因子表达造成影响，促使机体发挥防御作用，引起特异性免疫反应，最终导致了早产的发生。PGE2 可软化宫颈，引起宫颈的扩张，诱发早产[14]。IL-6 则可促进蛋白水解酶的生成，进一步促进胎膜细胞外基质的水解，导致胎膜细胞坏死，增加组织脆性以及胎膜破裂风险，从而诱发早产。该研究发现了TLR2、PGE2、IL-6 均是SPTB 的危险因素，具有一定的创新性。另外，经ROC 曲线分析发现，炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 联合预测SPTB 的曲线下面积0.945均高于单独指标检测的SPTB的曲线下面积0.831、0.810、0.824，效能较佳（P＜0.05）。这与姜宁宁等[14]学者在相关研究中得出，早产孕妇炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 联合检测的SPTB 曲线下面积为0.988明显高于指标的单独检测，与该文研究结果相近。分析原因，联合检测3 项指标水平可为医生给提供较为全面的信息，继而有助于预测SPTB。

综上所述，炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 联合检测用以预测SPTB的效能较佳，具有较高的临床推广应用价值。