阿扎胞苷+BCL-2抑制剂治疗急性髓系白血病的疗效与安全性

崔海燕，刘泽林，金梦迪，王淡瑜，刘黎琼，钟楠

华中科技大学协和深圳医院血液科，广东深圳 518000

急性髓系白血病（AML）的主要特征是外周血及骨髓中原始幼稚髓性细胞出现非正常增生现象，临床对AML 患者危险度分级多参考突变基因和染色体，并进行分级治疗[1]。AML 诱导治疗方案是标准剂量蒽环类药物及阿糖胞苷，巩固治疗方案多以异基因造血干细胞移植及中高剂量阿糖胞苷为主[2]。但在实际治疗中发现，单纯应用联合化疗方案治疗AML 时提升临床疗效的空间十分有限。因此，基于AML 耐药机制以及发病机制开发更有效的靶向治疗药物，是优化AML 临床治疗效果的突破点[3]。在针对AML 的各种靶向治疗方案中，陆续上市了血小板生长因子受体α/β抑制剂、FMS样酪氨酸激酶3抑制剂、BCL-2抑制剂等新药，其中BCL-2抑制剂可直接刺激细胞凋亡途径，从而抑制肿瘤转移及阻断肿瘤新生血管的形成[4]。该研究选取2015年9月—2020年9月该院收治的30例AML 患者为研究对象，旨在观察阿扎胞苷+BCL-2 抑制剂维奈托克治疗AML的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的30例AML患者为研究对象，随机分为对照组和研究组，各15例。对照组男女患者比例为9∶6；年龄21～68岁，平均（39.82±10.17）岁；法美英协作组（FAB）分型：2例M1 型，5例M2 型，8例M4 型；合并症：肺部疾病7例，实体肿瘤1例，高血压13例，脑血管疾病3例。研究组男女患者比例为10∶5；年龄22～67岁，平均（40.23±10.58）岁；FAB 分型：3例M1型，5例M2型，7例M4型；合并症：肺部疾病9例，实体肿瘤2例，高血压11例，脑血管疾病4例。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究通过医院伦理委员会的批准。纳入标准：年龄＞18岁；均确诊为AML；患者知情同意，依从性良好；无认知障碍。排除标准：骨髓增生异常综合征转化AML；急性早幼粒细胞白血病；合并心肝肾等重要脏器功能严重异常；ECOG 评分＞2分；既往有精神类疾病史。

1.2 方法

对照组单纯予以阿扎胞苷（注册证号H20170238）治疗：皮下注射，75 mg/m2，1 次/d。研究组则应用阿扎胞苷+BCL-2 抑制剂维奈托克（生产批号Mfg.Lic.No.220&511）治疗，阿扎胞苷用药方法同对照组，维奈托克用法：口服，60 mg/次，1次/d。

1.3 观察指标

①疗效评估：通过完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）3 级评判法进行评估，其中经治疗后患者体征及临床症状全部消失，并且血象恢复正常，同时骨髓原始幼稚细胞降低至5%以下为CR；经治疗后患者体征、临床症状、血象等均有明显好转，且骨髓原始幼稚细胞数量在20%以内为PR；经治疗后患者体征、临床症状、血象等均无好转甚至病情有所加重，且骨髓原始幼稚细胞数量达到20%及以上为NR[5]。治疗总有效率=完全缓解率+部分缓解率。②统计两组不良反应情况，包括血小板下降、贫血、中性粒细胞下降、恶心呕吐、肺部感染、肝肾功能损伤等。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，采用t检验；计数资料用[n(%)]表示，采用Fisher 精确概率法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比

研究组治疗总有效率（86.67%）明显高于对照组（46.67%），差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗效果对比[n(%)]

2.2 两组不良反应发生率对比

两组血小板下降、贫血、中性粒细胞下降、恶心呕吐、肺部感染、肝肾功能损伤等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

AML 是相对高发的血液系统疾病，其突出特点是起病急骤、病情发展迅速，大多数患者在发病后会出现多种明显症状，若治疗不及时将会对患者生命安全产生严重影响[6]。现阶段，临床初治AML 首选联合化疗方案，阿糖胞苷及蒽环类药物联用为诱导化疗。常规化疗方案疗效较好，但不良反应相对严重，患者耐受性差，且该方案用于伴病态造血患者的治疗效果不理想[7]。近年来，随着多样化抗癌新药的研发，使得AML 治疗方案有了更多的选择，如地西他滨、阿扎胞苷等去甲基化药物及维奈克拉、维奈托克等BCL-2 抑制剂，在抗肿瘤治疗中均有所涉及[8-9]。

阿扎胞苷是一种新研发的去甲基化药物，属于核苷类代谢抑制剂，可发挥出RNA、DNA 去甲基化的双重效果，对肿瘤细胞合成蛋白加以有效抑制[10-11]。相关临床试验表明，与传统的治疗方案相比，应用阿扎胞苷可有效优化治疗效果并延长AML患者生存期，对于失去移植时机及难以耐受传统化疗方案的AML 患者，应用阿扎胞苷治疗不失为一种有效、低毒的替代方案[12-14]。维奈托克是一种强效的口服类BCL-2 抑制剂，在AML 临床治疗中的应用备受关注。维奈托克能够特异性结合BCL-2 中的BH3 结构域蛋白，从而对BCL-XL、BCL-2 等蛋白表达加以有效抑制，制约肿瘤细胞的持续扩增[15-18]。正常情况下，细胞凋亡会受到十分严格的基因调控，如发生基因失调则会引发自身免疫病、肿瘤等疾病，细胞凋亡途径之一是内源性线粒体介导通路，该通路受BCL-2家族蛋白调控[19-22]。维奈托克在对BCL-2 蛋白特异性抑制的同时，将内源性线粒体凋亡通路激活，继而加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤转移及新生血管的形成。该研究中，研究组治疗总有效率为86.67%，相较于对照组的46.67% 明显更高（P＜0.05），与陆婷婷[16]学者在相关研究中得出，患者给予联合治疗后，临床有效率为60.00%，明显高于对照组20.00%（P＜0.05），与该文所得结论相近；两组患者血小板下降、贫血、中性粒细胞下降、恶心呕吐、肺部感染、肝肾功能损伤等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示在AML 治疗中对阿扎胞苷与BCL-2 抑制剂维奈托克的联合应用，可有效发挥两种药物的协同作用，进一步优化治疗效果，并减少不良反应。

综上所述，阿扎胞苷+BCL-2抑制剂维奈托克治疗AML 疗效显著，且不良反应少，安全性高，具有推广价值。