以胸腔积液为首发症状的双侧卵巢恶性中胚叶混合瘤1例

陈秋英,郭蒙福,陈奇,解军玉,王明伟,姚红梅

卵巢恶性中胚叶混合瘤(malignant mixed Müllerian tumor,MMMT)又称为卵巢恶性苗勒管混合瘤或卵巢癌肉瘤，是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，仅占卵巢癌的1%～3%[1]。MMMT缺乏特异性的临床表现，且该病的报道有限，易造成漏诊与误诊。本文报道1例以右侧胸腔积液为首发症状并伴有CA125升高的异源性双侧卵巢MMMT(癌的成分为高级别浆液性乳头状囊腺癌，肉瘤成分以软骨肉瘤为主)，并结合文献复习进一步探讨卵巢 MMMT 的临床表现、诊断、病理特征、治疗及预后情况。

1 病例摘要

患者53岁，因“胸痛20余天”于2018年11月2日入住济宁医学院附属医院呼吸内科。患者20余天前无明显诱因出现呼气末胸痛，呈阵发性刺痛。10月24日外院就诊，胸部CT检查示：右侧胸腔积液，胸腔穿刺病理提示：(胸水)蜡块腺癌，免疫组化不支持肺来源及恶性黑色素瘤。患者平素体健，2015年5月曾因“脉络膜黑色素瘤”行“右眼球切除术”。由于原发灶不明，为进一步诊治转入我院呼吸内科，完善妇科彩超示:双卵巢内多发囊实性结节：右卵巢较大囊实性结节，大小约4.2 cm×3.3 cm×4.5 cm，囊性部分内透声可，实性部分内回声不均，可探及血流信号；左卵巢内见多个囊性回声，较大者约3.2 cm×3.1 cm×2.9 cm，界清，内透声可。胸腹CT提示：双侧附件区占位性病变(见图1)，考虑恶性肿瘤性病变并多发腹膜转移，左侧肾上腺软组织结节影，考虑转移瘤，双侧胸腔见积液密度影，右侧为著；CA125 490.1 U/mL；余各项检查未见明显异常。妇科会诊示：恶性胸腔积液诊断明确，考虑卵巢来源并多发胸膜广泛转移，建议先行新辅助化疗减少胸水及肿瘤负荷，后行手术治疗。遂行TP方案(紫杉醇240 mg d1+顺铂60 mg d1+顺铂60 mg胸腔灌注d2)化疗2个周期。复查胸腹CT：胸腹腔积液较前明显减少，双侧附件区见囊实性软组织密度影，较前增大，网膜、系膜及腹膜增厚明显减轻；CA125等肿瘤标志物正常。遂于2018年12月19日在全麻下行肿瘤细胞减灭术，术中见：右侧卵巢见直径约3.0 cm囊实性肿物，实性区灰白灰褐质韧，大小1.5 cm×1.5 cm×1.0 cm，与肠管、盆壁及子宫后壁粘连致密；左侧卵巢表面见粟粒样病灶，大小4.5 cm×4.0 cm×2.5 cm，切开呈囊实性，实性区灰白灰褐质韧，与左侧盆壁、乙状结肠致密粘连。术中快速病理示：(左卵巢)可见退变的异型腺体；(右卵巢)恶性肿瘤，术后石蜡病理示：双侧卵巢MMMT，部分为高级别浆液性乳头状囊腺癌；淋巴结未见转移。镜下示：间质为中胚叶成分组成，软骨、骨样组织及黏液组织混杂而成，可见上皮成分；部分呈实性巢片状分布，细胞圆形或椭圆形(见图2 A，彩插2),细胞稀疏区间质疏松、黏液变性，局部可见软骨肉瘤(见图2 B，彩插2)；免疫组化：CA125、MC、CR、CK、Vim、CK5/6、CK7(-)，WT-1(少许+)(见图3A，彩插2)，P53(+，70%～80%)(见图3B，彩插2)，Ki-67(+，5%～8%)。术后继续TP方案化疗5个疗程，复查肿瘤标记物CA125恢复正常，胸腹CT未见肿瘤进展改变，后未规律复查。2020年8月21日来院复查，腹部CT示：肝脏、肺脏出现新发病灶，腹腔积液，提示病情进展；颈部、锁骨上区淋巴结彩超检查示：左侧颈根部及锁骨上区多发低回声结节，考虑异常肿大淋巴结；CA125 285.6 U/mL。综合患者病史及辅助检查，考虑卵巢MMMT术后化疗后复发，给予TP方案(紫杉醇300 mg d1+顺铂60 mg d1-2)方案化疗，第5周期TP化疗过程中患者出现药物过敏反应，遂第6周期给予单药紫杉醇300 mg d1化疗，复查肿瘤标志物水平均在正常范围内(见图4，彩插2)。末次化疗后患者于2021年5月口服“尼拉帕利”靶向治疗两个月。追踪至患者术后3年，现患者一般状态尚可，持续随访中。

图1 术前CT示双侧附件区见囊实性软组织密度影，边缘欠清，实性成分呈不均匀强化

2 讨论

卵巢MMMT是一种高度恶性的女性生殖系统肿瘤，多见于绝经后女性，由于缺乏特异性临床表现，早期诊断往往较为困难，且病情发展迅速，易复发及转移。患者常因腹痛、腹胀就诊，妇科检查可触及双附件增厚、盆腔包块、腹部压痛等体征。超声是较为安全、有效、经济的辅助检查手段，常作为首选。CT检查对于肿瘤定位及确定是否存在转移等方面具有重要意义。另外CA125对该病的诊断亦有重要参考作用，有研究报道12例MMMT患者中有10例患者出现CA125不同程度的升高[2]，Menon S等[3]研究发现12 例MMMT中有9例术前CA125升高。本例患者以胸痛并伴有胸腔积液为首发症状就诊于呼吸内科，胸水细胞学检查提示恶性上皮成分，但免疫组化不支持肺部来源；进一步完善妇科彩超提示:双卵巢内多发囊实性结节，实性部分内回声不均，可探及血流信号；胸腹部CT检查所见：双侧附件区见囊实性软组织密度影，边缘欠清，实性成分呈不均匀强化；CA125:490.1 U/mL。综上，考虑恶性病变为卵巢来源，最终术后病理确诊为双侧卵巢MMMT。以胸腔积液为首发症状的MMMT在临床上较为罕见，提示我们当恶性胸腔积液病因不明时，需积极寻找其来源，以避免误诊或漏诊。

从组织学上定义，MMMT既含有来源于上皮组织的癌性成分，也含有来源于结缔组织的肉瘤成分，这是卵巢MMMT与上皮性卵巢肿瘤的不同之处。由于各种成分在MMMT的发生发展中作用程度存在差异，因此仅通过细针穿刺病理检查难以得出准确诊断[4]。MMMT根据间质成分可以分为同源和异源两种亚型，同源亚型含有分化为卵巢生理原发组织的肉瘤成分，包括纤维肉瘤、平滑肌肉瘤及子宫内膜间质肉瘤等；异源亚型含有恶性骨样细胞、软骨样细胞及横纹肌样细胞等，这些细胞与卵巢生理原发组织无关，特殊的免疫组织化学染色有助于确认上述亚型[5]。Boussios S等[6]的研究发现MMMT会以较高的比例过量表达p53，而其表达通常表现为上皮和间质成分之间的一致性；也有研究报道通过基因测序分析了68例子宫和卵巢癌肉瘤的突变情况，发现癌和肉瘤成分来源于具有典型癌基因突变的共同前体，两者均支持单克隆性起源，即癌和肉瘤成分起源于共同的多能干细胞，而不是两个不同来源的恶性细胞群[7]。Gotoh O等[8]在子宫和卵巢癌肉瘤样本的基因测序和DNA甲基组及转录组研究分析中观察到四种类似于子宫内膜癌的分子亚型，分别是POLE(超突变)型、微卫星不稳定性(高突变)型、高拷贝数型和低拷贝数型，这些分子亚型与MMMT的临床病理特征相关，在一定程度上可为MMMT治疗提供更多选择。此外，肉瘤分化与上皮-间质转化(EMT)相关基因表达和DNA甲基化有关。这些发现支持了MMMT单克隆起源与转化理论假说，但不支持碰撞理论学说，为了解MMMT的发病机制提供了线索。

2021 NCCN指南指出：MMMT预后较差，不适合保留生育功能。全面手术分期后所有MMMT患者术后必须接受辅助化疗。化疗首选紫杉醇/卡铂静脉，或者其他卵巢上皮性癌化疗方案。治疗后的监测和随访与卵巢上皮性癌相同[9]。本例患者确诊时已处于肿瘤晚期，为了达到最佳的手术效果，减少恶性胸腔积液及肿瘤负荷，术前先行TP新辅助化疗，2周后其临床症状及肿瘤标记物明显改善后行肿瘤细胞减灭术，术中尽可能切除所有原发灶和转移灶，使盆腹腔内无肉眼残存肿物，术后继续辅以化疗以及靶向药物维持治疗。有研究认为可通过追踪MMMT相关分子生物标记物进行靶向治疗来改善患者预后，Boussios S等[6]发现C-kit、HER-2/neu在MMMT中过表达，因此伊马替尼与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物可能分别对C-kit和HER-2/neu过表达提供靶向治疗机会；另一项研究发现COX-2似乎存在过度表达，COX-2抑制剂有可能为MMMT靶向治疗提供新的思路[10]。近年来靶向药物研究治疗有助于确定该肿瘤中 DNA 修复缺陷的临床相关性，例如，具有同源重组修复缺陷(HRD) 的肿瘤对 PARP 抑制剂表现出高度敏感性，而免疫检查点抑制剂对具有高突变表型的肿瘤更有效，例如 DNA错配修复(MMR)缺失突变导致的微卫星不稳定性的肿瘤对PD-1抑制剂表现出较高的敏感性。因此，通过对基因检测及分子信号通路的研究为靶向治疗提供了基础，认识该肿瘤的亚型，并有助于确定该肿瘤患者最有效的辅助化疗方案。

MMMT的复发率高达70%，5年生存率仅26.63%[11-12]，预后较差，与多个因素有关。Del Carmen MG等[13]报道了异源亚型与同源亚型MMMT患者相比，其无瘤生存期及总生存期较短。Del Näyhä V等[14]研究报道卵巢和子宫癌肉瘤中有 VEGF和VEGFR-3表达的患者，其肿瘤进展较快，生存期较短。尽管一些临床病理评估已经确定了子宫或MMMT的多个独立预后因素，但这种疾病侵袭性的分子基础仍然不够明朗。临床需要探究分子靶点以及用于预后和患者分层的生物标记物。CA125是较早用于监测MMMT的肿瘤标志物，化疗后血CA125的下降率越高，在一定程度上反映肿瘤对化疗药物的敏感性更强，患者的预后更佳。本例患者首次入院(2018年11月2日)CA125:490.1 U/mL，经过术前2个周期TP方案化疗、肿瘤细胞减灭术和术后5个周期TP方案化疗后，CA125逐渐降至正常水平；2020年8月21日于我院复查，CA125:285.6 U/mL，给予6个疗程化疗，CA125再次降至正常，这精确反映该肿瘤对化疗药物的敏感性。该患者虽属于Ⅳ期MMMT，但通过积极干预治疗仍可获得较好预后，该患者术后随访3年，现肿瘤标志物均在正常范围内，仍持续随访中。

综上所述，MMMT是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，而以胸腔积液为首发症状的MMMT临床更是极为少见，其临床症状往往不典型，且预后较差。对于中老年女性、以胸腔积液为首发症状伴 CA125 升高者，应高度警惕该病的可能性。本例患者术前根据妇科超声、CA125升高及 CT 检查结果等高度怀疑恶性胸腔积液来源于卵巢，并最终依据术后病理结果以及相关免疫组织化学染色确定MMMT。通过对该病例分析与报道，以期帮助同道进一步深入了解MMMT的诊断和治疗，提高鉴别及诊断能力，改善患者预后。