卵巢储备功能降低与自然流产

尹建蓝,陈慧

目前生育率低、生育年龄推后及生育力低下等问题得到越来越多的关注[1]。2017 年调查结果显示，我国20～49岁有性生活的女性中，不孕症的患病率达到15.5%[2]。卵巢储备功能降低(diminished ovarian reserve,DOR)的女性，卵巢内存留的可募集的卵泡数目减少，卵子质量下降，产生优质卵母细胞的能力减退，虽然部分DOR患者可以自然妊娠或者借助辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)妊娠，但存在妊娠后自然流产的风险。在其自然流产的防治方面，是否可以使用卵巢储备功能评估指标预测自然流产的发生是本文探讨的主要内容。

1 卵巢储备功能降低与自然流产

1.1 卵巢储备功能降低

DOR指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平降低、窦卵泡数(antral follicle count，AFC)减少、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平升高[3-4]。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，过渡时期可达数年，在DOR的初期，仍然可以偶发性排卵，有5%～10%的妊娠概率，但自然流产和胎儿染色体异常的风险增加。

1.2 自然流产

自然流产的定义，在国内外以及各个学术团体有所不同[5]。在我国，自然流产指妊娠不足28周、胎儿体重不足1 000 g而妊娠终止者。英国皇家妇产科医师协会(Royal College of Obstericians and Gynaecology，RCOG)、美国生殖医学学会(the American Society for Reproductive Medicine，ASRM)、欧洲人类生殖与胚胎学学会(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)对于自然流产的定义，多使用妊娠不足24 周。

至今，对自然流产尤其是复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)病因学的研究越来越得到重视，已探知的重要病因，包括遗传学因素、免疫学因素、血栓前状态因素、生殖道解剖结构异常以及内分泌异常等。TORCH等感染因素可能与偶发自然流产有关，而和RSA并无关联[5]。男性因素与自然流产的相关性尚存在争议[6]。

2 卵巢储备功能评估主要指标与自然流产

2.1 年龄与自然流产

2.1.1 女性年龄是影响生育力及妊娠结局的独立危险因素 高龄女性生育力下降主要与卵母细胞数量减少、质量下降有关。≥35岁的女性，不孕症发生率、自然流产风险升高，妊娠率和活产率显著下降。2012 年加拿大妇产科学会指南指出：35～45 岁的妊娠女性自然流产率约为40%，≥45岁自然流产率达60%～65%。母体年龄增加与胚胎染色体异常存在一定的相关性。近40年来多项研究发现，随着母亲年龄增加，胚胎染色体非整倍体风险随之增加[7-9]。年龄>35岁的妇女胚胎染色体异常检出率高达78%[10]。女性年龄的增加是导致自然流产的高危因素之一。

2.1.2 年龄与ART临床妊娠周期的流产率密切相关 ≥35 岁的高龄女性行ART的研究提示，年龄与流产率呈正相关。ART女性的年龄每增加1～2岁，累积妊娠率降低约10%，其体外受精(in vitro fertilization,IVF)胎儿流产率增加约 10%，其 IVF 胎儿活产率降低约10%[11]。美国疾病防控中心(CDC)数据显示，虽然近10年来 IVF治疗水平明显提升，但其对降低流产率的成效不大[12]。

2.2 AMH水平与自然流产

2.2.1 AMH水平与自然妊娠流产风险呈负相关[13-14]2011年法国一项前瞻性研究显示，妊娠早期血清AMH的标准值约为2.42 ng/mL[15]。也有实验显示血清AMH水平的中位数为22 pmol/L[16]。2017年Pils S等[17]结果证实，较高的生物学年龄伴有较低的AMH水平与早期妊娠丢失相关。2018年Lyttle SB等[18]对于AMH水平与自然妊娠流产之间的关系进行了研究，在调整母亲年龄、民族、反复流产史和肥胖后，发现流产风险随着AMH的增加而降低，卵巢储备功能严重降低女性(AMH≤0.4 ng/mL)的流产率是AMH≥1 ng/mL女性流产率的两倍以上。低AMH与妊娠丢失有关。

Kostrzewa M等[19]的研究虽然也显示血清AMH可能是预测早期流产风险的标志物，但<35岁自然受孕的女性，极低(<1.1 ng/mL)和极高(>4.5 ng/mL)的AMH水平，都提示早期流产风险的升高。

Cornille AS等[20]一项回顾性分析评估AMH水平及年龄对早期妊娠丢失的预测价值，并比较AMH水平与年龄的相关性。研究结果提示AMH水平和年龄均是早期妊娠丢失的有力预测因子。

Hong S等[13]认为低AMH患者流产率增加的主要原因，可能在于胎儿染色体异常的增加。Shim SH等[21]报道，母亲AMH水平低是早孕丢失胎儿非整倍体的预测因子。但Plante BJ等[22]研究显示非整倍体胎儿母体和整倍体胎儿母体之间的AMH水平差异无统计学意义。AMH 能否用于预测胚胎非整倍体仍有待进一步研究。

2.2.2 AMH水平与ART后自然流产 越来越多的研究证实，低AMH水平与早孕流产率增加有关，血清AMH水平与IVF-ET后的流产率也存在一定联系。与年龄匹配的正常AMH患者辅助生殖周期相比，AMH水平超低(≤0.16 ng/mL)辅助生殖周期的活产率降低[23]。AMH在预测ART预后方面的临床应用有重要意义[24]。对于患有DOR的妇女，可能仍有一定的临床实用价值[25]。AMH可作为辅助生殖后活产的预测因子[26]。

但也有回顾性研究比较了<37岁女性新鲜囊胚移植后的流产率，提示血清AMH水平低与新鲜移植周期流产率增加无关。杨冬梓等[27]研究发现，AMH对PCOS患者辅助生殖治疗的妊娠结局无预测价值。需更大规模研究进一步评估AMH在预测ART妊娠后自然流产中的价值。

2.3 AFC及FSH等其他指标与自然流产

3项回顾性研究观察到低AFC与流产率之间存在关联[28]。也有研究提示，AFC与任何年龄段的妊娠丢失均无显著相关性[29]。在35岁及35岁以上的患者中，FSH基线水平升高与更高的妊娠丢失风险相关，并且这一风险随着年龄的增加而增加。此外，年龄、bFSH及FSH/LH 比值是DOR患者在IVF助孕后发生早期自然流产的危险因素[30-32]。Wang S等[33]认为对于活产的预测,AMH优于FSH。2019年Ligon S等[34]回顾性研究显示，当FSH和AMH不一致(AMH较低、FSH正常)时，AMH用于预测IVF患者活产更佳。

3 卵巢储备功能降低和复发性流产

虽然部分研究显示流产患者的DOR发生率较高,但目前，尚无一致意见建议对RSA患者进行卵巢储备功能检测。Wald KA等[35]前瞻性队列研究证实DOR与不明原因的RSA有关，而且在<38岁的患者中更明显，因此建议在RSA患者的评估中增加卵巢储备功能的检测。2016年Atasever M等[36]一项临床研究，纳入血清FSH、LH、E2、AMH、FSH/LH比值、卵巢体积、AFC等观察指标，发现RSA组中AMH水平≤1 ng/mL的比例显著高于对照组，RSA组为19.7%，对照组为5.7%。RSA组中FSH水平≥11 U/L的比例，也显著高于对照组(18.3% vs 4.3%)。提示反复流产可能与DOR有关。2016年Pils S等[37]及2019年McCormack CD等[38]的研究与Atasever M的研究结论一致。为了更好地确定卵巢储备标志物在RSA中的预测潜力，有必要进行更大规模的前瞻性随机对照研究。

4 小结

诊断为DOR的女性，必要时可采用ART以缩短达到妊娠的时间。但随着年龄增加，卵巢低反应可能性增大，其 IVF 累积妊娠率和活产率降低，流产率增加，尤其是高龄(≥40岁)及AFC<5～7或AMH<0.5～1.1 μg/L的女性[32]。AMH用于DOR患者自然流产的预测，有待进一步的研究。